阿兹海默症（Alzheimer's disease，AD）是全世界造成死亡人数第五多的疾病。由于人类对阻止 AD 病程进行没有行之有效的方法，AD 对社会和病人家属造成了极大的负担。
自 1906 年德国病理学家阿洛伊斯・阿尔茨海默首次发现 AD 以来，人们一直在找寻这种疾病的治疗方法。
人类对 AD 的深恶痛绝，不仅是因为这种疾病每年在全球范围内造成了上百万患者的死亡以及巨大的经济损失，还在于这种疾病夺走了人类最美好，也是最珍贵的东西，那就是「记忆」。
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尽管不断有大量资金和专业人士投入到 AD 药物的研究中，但自 2003 以来，在 971 之外，全世界没有任何一个新 AD 药物获批。一大批「明星药物」，以及上百个基于「β 淀粉样蛋白」与「Tau 蛋白」致病假说中多个靶点的药物在临床试验中折戟。
其中，靶向淀粉样蛋白水解酶类的药物研发即是重要的组成部分。γ- 分泌酶（γ-secretase） 的功能是去切割或水解其它蛋白质，淀粉样蛋白就是它的水解对象之一。然而，在过去以 γ- 分泌酶为靶点的药物在临床试验中惨遭失败。
首个进入临床 III 期试验的 γ- 分泌酶抑制剂小分子药物 Semagacestat （由 Eli Lily 和 Elan 开发） 的试验结果显示，药物使用并未延缓疾病发展；另一种抑制剂 Avagacestat 由百时美施贵宝 （BMS） 研发，目前已进入临床 II 期试验阶段。
本次研究中，施一公课题组以这两种典型的临床候选 γ- 分泌酶抑制剂小分子药物以及一种调节剂 （E2012） 与 γ- 分泌酶的结合情况为主要研究对象进行了深入研究，探索这些调节剂和抑制剂是怎样抑制底物进入的，为之前临床药物的失败提供了一定的解释。
2020 年 12 月 29 日，中科院院士、西湖大学校长施一公教授团队在Cell上在线发表了题为 Structural basis of γ-secretase inhibition and modulation by small molecule drugs 的研究成果。据悉， 施一公教授为该论文通讯作者，中国农业大学杨光辉与清华大学生命学院助理研究员周瑞、博士生郭雪飞为论文的共同第一作者。
研究首次报道了γ- 分泌酶（γ-secretase）结合两种小分子抑制剂（Gamma-Secretase Inhibitor, GSI）和一种调节剂（Gamma-Secretase Modulator, GSM）的 4 个原子分辨率冷冻电镜结构，阐明了 γ- 分泌酶识别不同种类抑制剂及调节剂的分子机理。
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据该论文第一作者中国农业大学教授杨光辉接受《中国科学报》采访时介绍，这项工作将为研究阿兹海默症以及癌症相关具有底物选择性的 γ- 分泌酶抑制剂提供重要的结构信息。
γ- 分泌酶抑制剂 (GSIs) 和调节剂 (GSMs) 的发展代表了一个有吸引力的治疗阿茨海默症 (AD) 和癌症的机会。然而，这些 GSIs 和 GSMs 如何靶向 γ- 分泌酶仍然很大程度上未知。
在这项研究中，研究人员报道了人类 γ- 分泌酶的低温电子显微镜 (cryoelectron microscopy, cryo-EM) 结构，分别在一种模拟 GSI 的过渡状态 (transition state analog，TSA) L685,458、与两种 GSI 临床候选药物 Semagacestat 和 Avagacestat （非 TSA） 、和一种经典的调节剂 E2012 相结合的状态，四种条件下的冷冻电镜结构，整体分辨率为 2.6-3.1 Å。
γ- 分泌酶结合三种小分子抑制剂（Semagacestat、Avagacestat 和 L685,458）和一种调节剂（E2012）的原子分辨率冷冻电镜结构。
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文章特别提示，每个 γ- 分泌酶抑制剂通常在 presenilin 1 (PS1) 上占据相同的位置，调节淀粉样前体蛋白的 β 链或 Notch，干扰底物招募。L685,458 直接协调配合 PS1 的两个催化天冬氨酸残基。E2012 结合到细胞外侧 γ- 分泌酶的变构位点，这可能解释其调节活性。
Semagacestat 导致的患者认知能力和日常活动能力减弱，以及引发病人患皮肤癌的风险提高的原因，极有可能是由于这种抑制剂在抑制 APP 的切割同时，还抑制了 γ- 分泌酶的另一重要底物 Notch 的切割。
结构分析揭示了抑制剂和调节剂识别的一系列共同主题和变化，这将指导下一代底物选择性抑制剂的开发。
施一公实验室在这一领域深耕十余年，一直致力于揭示阿兹海默症发病机理解析γ- 分泌酶三维结构及其作用机制的，自 2009 年起已发表相关文章 20 篇 （包括本次Cell文章） ，包括在Nature、Science、Cell、PNAS等顶级期刊。
PubMed 数据作图
我们特摘选了部分研究成果，显示在参考文献部分，便于读者查看赏析。
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参考文献：
1，Guanghui Yang,. et al. Structural basis of γ-secretase inhibition and modulation by small molecule drugs. Cell. 2020 December 28. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.049
2，Bai XC,. et al. An atomic structure of human γ-secretase. Nature. 2015 Sep 10;525(7568):212-217. doi: 10.1038/nature14892. PMID: 26280335;
3，Yang G,. et al. Structural basis of Notch recognition by human γ-secretase. Nature. 2019 Jan;565(7738):192-197. doi: 10.1038/s41586-018-0813-8. PMID: 30598546.
4，Zhou R,. et al. Recognition of the amyloid precursor protein by human γ-secretase. Science. 2019 Feb 15;363(6428):eaaw0930. doi: 10.1126/science.aaw0930. PMID: 30630874.
5，Yang G, Zhou R, Shi Y. Cryo-EM structures of human γ-secretase. Curr Opin Struct Biol. 2017 Oct;46:55-64. doi: 10.1016/j.sbi.2017.05.013. PMID: 28628788.
6，Sun L,. et al. Structural basis of human γ-secretase assembly. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 May 12;112(19):6003-8. doi: 10.1073/pnas.1506242112. PMID: 25918421.
7，Lu P,. et al. Three-dimensional structure of human γ-secretase. Nature. 2014 Aug 14;512(7513):166-170. doi: 10.1038/nature13567. PMID: 25043039.
8，Bai XC,. et al. Sampling the conformational space of the catalytic subunit of human γ-secretase. Elife. 2015 Dec 1;4:e11182. doi: 10.7554/eLife.11182. PMID: 26623517.
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