秦时，嬴政东游至户牖，“霾雾四塞，不能进”，故名其地为东昏。属三川郡阳武县。故址在今兰考县的仪封。
西汉武帝元狩元年（公元前140年）在户牖邑置东昏县。王莽建国元年（公元9年）改东昏为东明。东明县名始于此。
东汉复改东明为东昏县。属兖州陈留郡。今东明县境北、东、东南、西、西南分属兖州济阴郡的离狐县、兖州济阴郡的句阳县、兖州济阴郡的冤句县、兖州陈留郡的长垣县、兖州陈留郡的济阳县。
三国魏黄初四年（223年）废东昏县为镇，将其地并入外黄、济阳两县。此后的740年间，先后经晋、南北朝、隋、唐原属地归属多变。至宋乾德元年（963年），在东明镇复置东明县，属京畿路开封府。
金大定三年（1163年）因黄河南徙，于金兴定二年（1218年）东明县域改辖黄河北冤句县故地，治所迁至今东明集；元初属南京路曹州，后属中书省大名路开州。
明洪武元年（1368年）黄河决东明响子口，为避水患，县治所改设云台集（今县西堡城）。明洪武十年（1377年）因黄河水患再废县治，其地分属开州、长垣。明弘治三年（1490年）在大单集（今县城）置东明县至今，属北道布政使司大名府。至此，县建制曾三置两废、五设治所、一次大迁徙。
清朝东明县属直隶省大名府。民国初期属直隶省大名道。1928年废道改属河北省。
1936年属河北省政府第十七行政督察专员公署。1939年改属河北省第十区专员公署。抗日战争、解放战争时期。1938年10月属中共直南特委。1940年3月属冀南六县专员公署。1941年３月属冀鲁豫三专署，7月改属冀鲁豫七专署。1942年10月冀鲁豫边区第二十二行署改称晋冀鲁豫边区第二十专署，东明属之。1944年上半年撤东明县建制，其南部划归考城，北部划归菏泽县。1945年8月恢复东明县建制，10月正式成立东明县人民政府。1946年2月又改晋冀鲁豫十专署为冀鲁豫第五行政区督察专员公署，东明县属之；同年7月将南华县永华区划入东明县。
1947年8月撤东垣县建制，将所辖区并入东明；同时将东明县永华区划归南华县。1949年5月撤南华县，永华区复归东明县；该年8月20日中共平原省委、平原省人民政府在新乡成立，东明县属平原省菏泽专署；将东明县的武邱区划归长垣县、王浩屯划归菏泽县，同时又将长垣县第三区所属的长兴、王店、马厂、荆岗、三春集、焦楼等地域划归东明县，始成现状。
1949年10月新中国成立后，东明属平原省菏泽专区。1952年11月30日撤销平原省，东明归属河南省郑州专区。1955年10月属开封专区。1963年4月改属山东省菏泽专区。1967年菏泽专区更名为菏泽地区，东明县归其管辖。2000年6月撤菏泽地区建菏泽市，东明县仍属之。
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