变革与希望：HIF与CKD贫血“相遇之道”

2020年12月16~19日，中华肾脏病学会 (CSN) 年会在美丽温暖的广东珠海盛大召开。本次大会共有线下普通代表注册2479人，线上缴费注册3988人（截至2020.12.16 12:00），大会报告13场、专题讲座144场、口头发言 48 个。

贫血是慢性肾脏病 (CKD) 的常见并发症之一，在本届会议上关于CKD贫血的相关内容获得了广泛的关注，尤其是围绕新一代肾性贫血治疗药物——罗沙司他的临床新数据。

从ASN看罗沙司他在CKD贫血管理中的地位

在本届CSN的会议上中山大学附属第一医院陈崴教授分享了部分今年10月在美国肾脏病学会 (ASN) 年会上发表的主要来自欧美的、基于非透析患者数据库的多项大型真实世界研究结果，这些研究更进一步审视了非透析依赖 (NDD) 患者肾性贫血的负担和治疗现状。

1.CKD贫血的发生率和严重程度随着肾功能的逐渐减退而持续增加[1] ：CKD 3-5期时，严重贫血(Hb<10 g/dL)的发生率可达69.8%；eGFR的下降可使贫血风险呈指数倍的增加。

一项OptumLabs@数据库的患者分析，包括52个中心的5,875,383名患者，平均年龄56岁(SD 17岁)，42%为男性，2016年30天内的全血计数和血清肌酐测定，研究了贫血(Hb)类型(<9 g/dL、9-10 g/dL、10-11 g/dL)与年龄、性别、糖尿病、心血管疾病史(CVD)以及eGFR之间的关系，并使用多元logistic回归估计调整相对风险比(RRR：relative risk ratio)。贫血与女性、糖尿病、CVD疾病和年龄相关。

2.肾性贫血对 NDD 患者的远期预后具有全面的影响：增加心衰住院[2]，缩短患者生存时间，并加速CKD的进展[3]。

一项对美国2012年1月至2018年6~9月期间的医疗保险理赔和电子病历记录的数据回顾分析了CKD 贫血 (Hb < 10 g/dL) 对心血管事件的影响 [2]，发现贫血使CKD 患者因心衰住院的发生率增加了 59%。

一项利用Markov 模型预测贫血对 CKD3b 期患者各项远期影响的研究发现[3]，Hb为9-10 g/dL 者比Hb > 12 g/dL 者生存时间减少 2.15 年 (10.21对12.36 年)，质量调整生命年减少 2.18 年 (10.21对8.03年)，进展至终末期肾脏病的时间加快 2.1 年 (12.5对10.4年)，并且每1000名患者中心血管相关的住院增加25次/年。

3.NDD 患者的贫血治疗不充分，依从性差，停药率高 [4,5] 。

美国的一项基于31,026名CKD患者的回顾性真实世界研究显示[4]，随着CKD进展，接受贫血 (Hb<10 g/dL) 治疗的患者比例虽然逐渐增高，但至CKD 5期时接受输血、ESA、口服铁剂或静脉铁的比例仅为50%。并且，前瞻性的CKDopps研究[5]显示，即使在接受肾性贫血治疗的患者中，一年后有32% 的患者停止了铁剂和ESA治疗。

4.罗沙司他治疗CKD贫血的有效性再度得到延伸：

• 更大样本量：非透析患者 4000+，透析患者 3800+

• 更长治疗时间：部分临床研究中罗沙司他使用时间已长达3年

• 新III期试验、新对照方案：既往在NDD患者的研究中采用安慰剂作为对照组，DOLOMITES 研究以ESA类药物达依泊汀为对照，结果显示罗沙司他在NDD中对肾性贫血的疗效不劣于 ESA [6]

• 更多亚组有效性分析[7]：对基线时存在不同炎症状态 (hsCRP)、不同铁状态的亚组进行分析发现，罗沙司他的有效性不受这些基线指标的影响；在心衰亚组、糖尿病亚组中罗沙司他的有效性也同样得到证实

• 生活质量数据首发：罗沙司他在改善NDD贫血的同时，对生活质量指标的改善数据也在本届ASN上揭晓

• ESA转换者疗效稳定：日本的一项涉及NDD患者的 III期临床研究表明，ESA转换为罗沙司他治疗的患者贫血效果稳定[8]

• DD患者亚组再添新证据：在透析依赖 (DD)患者的III期临床试验中，对于糖尿病或心衰的亚组分析显示：罗沙司他升高Hb的幅度优于阿法依泊汀对照，并能显著减少合并糖尿病 (↓28%) 或心衰 (↓24%) 的DD患者的输血风险；这些疗效也不受基线炎症状态的影响

5. 罗沙司他的安全性数据再度得到补充

• 罗沙司他在NDD、DD和初始透析 (IDD) 研究人群中的心血管安全性继续得以证实：在NDD患者中，罗沙司他组的MACE和MACE+风险与安慰剂组相比相当；与ESA组相比，在DD人群中罗沙司他MACE+风险减少14%，其中IDD患者的MACE和MACE+风险分别降低30% 和34%，并且使DD患者的心衰住院减少 27%

• 将对NDD[9]和DD[10]患者的 III 期临床试验的汇总数据按照Hb水平进行的分层分析显示，罗沙司他治疗使心血管事件的发生率随着贫血的改善而下降

• 罗沙司他不增加治疗相关的恶性肿瘤发生率[11]

• 视网膜病变：日本的两项分别在NDD和DD患者中的研究发现, 无论基线时是否有视网膜出血或是否合并糖尿病，与达依泊汀相比，结果显示罗沙司他治疗24周并不增加视网膜出血的风险[12]

6. 罗沙司他在血脂指标上的额外获益：DOLOMITES 研究观察了NDD患者LDL-C从基线到第12-28周的平均变化 [6]，与对照组达依泊汀相比，罗沙司他显著降低LDL-C (P<0.01)

HIF和铁稳态

罗沙司他治疗肾性贫血除了通过稳定HIF、使内源性EPO生理性增加以外，它对铁代谢和铁稳态的调控也是重要机制之一。复旦大学附属华山医院郝传明教授在本届CSN大会上进行了系统性的回顾。

HIF增加EPO表达的效应细胞不仅包括肾脏间质细胞，对肝细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞也有作用。在炎症、感染、铁负荷的情况下，肝脏可以产生铁调素，抑制膜铁转运蛋白，从而抑制肠道的铁吸收和红细胞生成过程中的铁利用。

慢性肾衰患者铁调素水平异常升高，而罗沙司他通过多个环节调节CKD患者的铁代谢，郝教授通过对2020 ASN铁相关数据及郝教授团队新发的Meta分析数据的解读，阐述了HIF-PHI对铁相关指标的影响：

1.HIF-PHI对CKD贫血铁代谢影响的汇总数据与Meta分析数据新呈现

郝教授简要介绍了罗沙司他对铁代谢相关指标影响的汇总分析结果：通过对共含3890名DD患者的罗沙司他的III 期临床研究汇总分析发现，与阿法依泊汀对照组相比，罗沙司他治疗可升高患者血清铁和总铁结合力TIBC水平，且罗沙司他组患者的静脉铁剂使用量显著低于阿法依泊汀治疗组。

其次，郝教授也详细介绍了其团队在2020年10月在 Pharmacology Research 上[13]发布的一项Meta分析的结果。该研究共纳入了12项研究，1382名患者，HIF-PHI 治疗时间从4周至24周。荟萃分析结果发现HIF-PHI类药物对NDD患者铁指标的影响如下：

• 铁蛋白、转铁蛋白饱和度 (TSAT) 、铁调素显著下降

• 总铁结合力 (TIBC)显著增高

• 血清铁无显著变化

这些分析总体显示了HIF-PHI 治疗可通过降低铁调素、增加血清铁和总铁结合力 (TIBC) 来促进铁的转运和利用。以罗沙司他为代表的HIF-PHI类药物通过改善铁稳态来纠正肾性贫血的机制可使患者减少对静脉铁和超生理剂量铁的需求。

2. HIF-PHI类药物作为肾性贫血治疗新选择被首次写入专家建议稿

最后，郝教授分享了2020年10月发布的《亚太肾脏病协会(APSN)关于正确使用低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）的建议》[14]中与HIF-PHI治疗及铁相关的一些内容。建议指出，HIF-PHI可作为肾性贫血治疗的新选择，在使用HIF-PHI前应评估铁状态。在使用HIF-PHI前应纠正铁不足（铁蛋白>100 ng/ml、TSAT >20%)。其中，对于非透析患者，建议首先使用口服铁；透析患者，建议首先使用口服铁，患者不能耐受口服铁或医生认为需要静脉铁时，可使用静脉铁。

总结

贫血治疗是CKD管理漫长征程中的重要一关，其中仍有许多需要探索的各种问题。深入的HIF机制研究已经为临床肾性贫血的治疗带来了突破，同时也为更完善、更精细的肾性贫血管理带来了希望与挑战。期待未来，HIF-PHI罗沙司他为临床肾性贫血的治疗及研究继续提供重要的手段和数据。

审批号：001-20201218-20211218