从机制到临床，剖析IPE心血管保护证据链

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本文将围绕本次专题会的另一项重要话题——“IPE作用机制及临床应用”相关内容进行详细阐述。

在10月23日19:00-21:00上线的“亚洲血脂论坛”专题会上，来自中国、韩国和美国的专家首先针对“心血管残余风险管理”展开了学术报告和研讨，提出甘油三酯（TG）已经成为降低心血管残余风险的新靶点，高纯度鱼油制剂（IPE）能够在降低TG的同时带来显著心血管获益。（详见）

本文将围绕本次专题会的另一项重要话题——“IPE作用机制及临床应用”相关内容进行详细阐述。

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探索IPE的作用机制

北京中日友好医院孙艺红教授在报告中介绍，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者或高危患者尽管接受了规范化的降脂治疗，仍然存在ASCVD事件的残余风险，因此，ASCVD的残余风险需要探索他汀以外的干预方法。近年来Omega-3脂肪酸的降低血脂的作用备受关注。Omega-3脂肪酸主要包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。

其中，EPA通过多种机制抑制心血管疾病发生发展，从而减少心血管事件。基础研究显示，在细胞膜内，EPA具有稳定的伸展构象，可以降低膜流动性。EPA可以抑制氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、抑制泡沫细胞的形成、清除自由基、稳定斑块等。

近期重磅发表的EVAPORATE研究结果提示，IPE可以减少包括低衰减斑块（LAP）在内的多种斑块成分，且在治疗早期就能给患者带来获益，随着治疗时间的延长获益持续显著增加（EVAPORATE研究结果详见后文介绍）；EPA具有抑制脂质氧化&胆固醇结晶区域生成的作用；EPA还可以抑制不同ApoB颗粒氧化（VLDL，LDL，sd-LDL）。

IPE由乙酯形式的EPA组成，是一种从鱼类中提纯的单分子处方产品。不同于DHA，EPA能降低TG水平而不会升高LDL-C水平。目前高纯度鱼油制剂用于降低TG水平疗效是十分明确的，研究显示其降脂幅度从27%到45%不等，最短6周便能有效控制甘油三酯水平，其降脂作用机制主要是①抑制肝内甘油三酯合成，②增强脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，促进甘油三酯的分解。

02

从Reduce-IT到Evaporate

剖析IPE心血管保护证据链

多项一级和二级预防试验显示，使用他汀类药物治疗后心血管事件风险能显著降低25%~35％。然而，尽管LDL-C水平达标，仍有显著的心血管残余风险存在。流行病学研究、基因学研究、临床研究及真实世界数据均表明，TG升高和富含TG的脂蛋白升高也会增加心血管疾病风险。来自美国布列根和妇女医院（Brigham And Women's Hospital）的Deepak L. Bhatt教授在报告中介绍，一项发表在Cochrane Library系统回顾结果显示，低剂量Omega-3混合物对心血管健康无显著获益，这可能与Omega-3中EPA和DHA的不同作用效果相反有关。JELIS试验（日本EPA脂质干预研究）表明纯化的EPA（1.8 g/dL）与接受他汀类药物单药治疗的患者相比，在他汀类药物单药治疗的基础上进一步降低高胆固醇血症患者发生主要冠状动脉事件风险，研究结果在一级和二级预防患者中都取得了一致获益。进一步的事后分析显示，在TG水平较高（>150mg/dL）和低HDL-C水平（<40mg/dL）的患者中，EPA治疗可使事件减少53%。

在JELIS研究之后，多项相关临床研究逐渐开展。其中全球性的REDUCE-IT试验是在使用稳定他汀类药物治疗下仍然TG水平偏高（大于135 mg/dL）且具有较高心血管疾病风险的8179名成人患者中进行的IPE干预的临床研究。

试验结果发表在2018年11月的新英格兰医学杂志，试验达到了其主要终点，意向治疗人群中在他汀类药物的作用之上，与安慰剂相比，IPE进一步将首次发生主要不良心血管事件（心血管死亡，心梗，卒中，冠状动脉血运重建，不稳定心绞痛）的风险相对降低25%。与既往研究常用的1g剂量不同的是，REDUCE-IT研究中使用的是4 g每天的大剂量IPE。REDUCE-IT研究证实了IPE显著的心血管事件获益，学术界对其获益的作用机制尚不十分清楚。

2020年8月在欧洲心脏杂志在线发表的EVAPORATE研究是对IPE心血管获益机制的探索性研究，该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估在他汀类药物治疗基础上给予IPE对冠状动脉粥样硬化斑块进展的影响。

EVAPORATE临床研究入组标准是30-85岁，TG水平在135-499 mg/dL，他汀类药物（伴或不伴有依折麦布）治疗基础上LDL-C水平在40-115 mg/dL，CTA证实存在冠脉≥1处，≥20%狭窄的患者。总共招募了80名患者，40名患者给予IPE（4g/d）治疗，40名患者给予安慰剂治疗，总共观察18个月。在治疗后第9个月及第18个月进行冠脉CT扫描，应用半自动化的软件QAngio CT对斑块进行分析。主要研究终点是低衰减斑块（不稳定斑块）的进展率。

最终研究结果显示IPE治疗组低衰减斑块减少17%，纤维脂质斑块减少了34%，而安慰剂组低衰减斑块增加了109%，纤维脂质斑块增加了32%。

纤维斑块、钙化斑块、总非钙化斑块，总斑块体积在IPE治疗组均观察到不同程度的减少，在安慰剂组均显示不同程度的增加，两组之间有明显统计学差异。

EVAPORATE研究给我们带来的主要启示是，IPE（4g/d）的大剂量治疗与安慰剂相比可以明显减少多种斑块成分，包括易损斑块（低衰减斑块）。IPE治疗9个月就可以观察到早期获益效应，到18个月该获益效应持续显著增加。

通过REDUCE-IT研究观察到的不良心血管事件减少及EVAPORATE研究观察到的影像学斑块减少，很好诠释了IPE的心血管保护作用。

EVAPORATE研究终期（18个月）结果

小 结

IPE已被证明具有抗血栓、抗血小板、抗炎、抗氧化、抗心律失常和促分解作用，可能对动脉粥样硬化途径的多个环节产生有益影响。REDUCE-IT研究和EVAPORATE研究分别通过观察到的不良心血管事件及影像学斑块减少，从临床到机制不同的角度，全面阐述了IPE的心血管保护作用。

期待未来IPE在临床应用为更多高危人群、ASCVD患者尤其是存在心血管残余风险患者带来更多获益。

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