美罗培南治疗腹腔感染的药代动力学/药效学优化思考

耐药菌感染已经严重威胁公众健康，从抗菌药物药代动力学和药效学角度优化腹腔感染的治疗，制定出抗生素的最佳剂量极为重要！

腹腔感染 （IAI） 是一类腹部外科常见病，主要致病菌为肠杆菌科细菌。耐药肠杆菌科尤其是耐碳青霉烯的肠杆菌科 （CRE） 已成为全球范围内临床上的主要挑战之一。耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌感染治疗非常困难，或能引起超过50％的患者感染后死亡 [1] 。

耐药菌感染已经严重威胁公众健康，并且在全球范围内呈现逐渐增长的趋势，因此亟需解决IAI的治疗难题。随着耐药菌不断增加，新药研发困难，合理选择和应用抗菌药物已经成为临床医生最关注的问题。因此，从抗菌药物药代动力学和药效学 （PK/PD） 角度优化IAI的治疗，制定出抗生素的最佳剂量极为重要。

美罗培南属于超广谱碳青霉烯类药物，对革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳性球菌和厌氧菌有效，表现为时间依赖性抗菌活性。药物浓度维持在病原体最低抑菌浓度 (MIC) 以上的时间表示为“%T>MIC”，其作为PK/PD指数之一，能用于预测临床疗效。对于美罗培南而言，最佳的杀菌效应%T>MIC值 （靶值） 为40%-50% [2] 。 [霍普斯金抗菌药物指南：美罗培南成人剂量为1000mg q8h 静脉滴注（I.V）；脑膜炎或者CRE感染剂量为2000mg q8h I.V]

此外，依据抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识，时间依赖性抗菌药主要以提高%T>MIC来增加临床疗效，一般推荐日剂量分多次给药和(或)延长滴注时间的给药方案 [2] 。延长输注必须考虑抗菌药物的稳定性，美罗培南在室温 (25℃) ，生理盐水 (0.9％ NaCl) 中的稳定时间为6-12小时 [3] 。

当进行抗感染治疗时，抗菌药物的剂量不足或者过量使用均会导致感染难以控制或促进微生物耐药性的发展。而应用美罗培南%T>MIC达到40%时，严重感染患者的%T>MIC可达100%，表现出显著的临床和细菌学疗效。

▎如何应用美罗培南能更好达到相应的靶值是目前最有价值的研究

早先，ABedikian等人研究了美罗培南在腹腔感染患者体内的药代动力学，结果表明美罗培南 （1000mg q8h I.V） 即可达到足够的抗菌浓度 [4] 。在随后的二十年间，在对美罗培南的给药方案进行大量临床与非临床研究后发现，给予延长或持续输注美罗培南，都可以提高其抗菌活性，进而抑制细菌耐药性的产生 [5-9] 。

▎游离药物浓度保持高于MIC（fT>MIC）时间百分比很关键

Kothekar等人对严重脓毒症或感染性休克的患者进行建模模拟 （常规给药1000mg q8h） ，发现给药3小时内不能到达 fT>4µg/mL>40，而当先静脉推注美罗培南500mg，然后给予1500mg q8h，可达到PK靶值 （fT>8 µg/mL>40, fT>4 µg/mL=100以及fT>8 µg/mL=100） [10] 。

此外，早期的几项研究同样表明，与随后给予相应剂量的药物延长或持续输注的效果一样，美罗培南首剂500mg和首剂1000mg均可达到PK靶标值 [11-13] 。 因此，在应用美罗培南治疗重症患者时，应给予一个较高的负荷剂量之后再进行维持治疗。

▎美罗培南临床疗效能否最优化则需要更多的临床研究

Dominique等人的研究中对在连续肾脏替代疗法 （CRRT） 期间使用的一些常用抗菌药物的剂量提出建议 （CVVH，25 mL/kg/h） ，同时指出美罗培南负荷剂量为2000mg，然后维持剂量为 2000mg over 3h tid [14] 。

Alobaid等人对美罗培南在三种不同身体质量指数 （BMI） 类别的危重患者中进行了群体药代动力学研究，发现对于MIC较高的病原体和/或肌酐清除率 （CLCR） 较高的重症肥胖症和非肥胖症患者，应采用更高剂量或更长时间的给药方式 [15] 。

尤其是对重症、肥胖患者或者其他基础疾病的患者而言，将美罗培南用于IAI的治疗时，可以通过模型对PK/PD指标进行评价确定临床药效学参数，制定相应的给药方案。不同研究的给药方案相同，但呈现的结果有所差异。

综上，通过PK/PD指导抗菌药物的应用已经越来越受重视。而大多数药物的PKPD优化给药方案离不开建模与治疗药物监测（TDM），它们或许能最优化美罗培南的PK/PD给药方案[15-17]。虽然已经有可选择的模型或者模拟（例蒙特卡罗模拟）来预测抗菌药的临床药效学参数，但是预测结果可能仅能作为初始给药方案的参考，在临床实际应用中，应根据给药后的疗效及使用药物后的实际谷、峰浓度等来调整给药方案。

专家简介

吕媛教授

北京大学临床药理研究所, 北京大学第一医院研究员、博士生导师。主要从事抗感染相关的临床药理研究。

兼任中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会副主任委员；中国药理学会临床药理专业委员会副秘书长；中国医药教育协会理事；中国医药教育协会感染疾病专业委员会常务理事；中国药学会药物临床评价研究专业委员会常务委员，PK/PD学组组长；ECCMID-Chi CAST常务委员，临床药理学组组长；中国医院协会临床微生物实验室管理专家委员会常务委员；北京药理学会抗感染药理专业委员会副主任委员；中国医院协会临床微生物实验室管理专业委员会常务委员；中国抗感染及临床微生物专家委员会委员；中国临床药理学杂志副主编；中国药物警戒杂志常务编委；中国感染与化疗杂志编委；中国药物评价杂志编委；卫生部全国细菌耐药监测专家委员会委员。

发表感染相关文章百余。承担有国家自然科学基金，国家重大专项等课题。

参考文献：

[1] Nordmann P, Dortet L, Poirel L.Carbapenem resistance in Enterobacteriaceae: here is the storm![J]. Trends MolMed,2012,18(5):263-272.

[2] 中国医药教育协会感染疾病专业委员会. 抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识[J].中华结核和呼吸杂志, 2018, 41(6): 409-446. [4] Bedikian A, Okamoto M P,Nakahiro R K, et al. Pharmacokinetics of meropenem in patients withintra-abdominal infections[J]. Antimicrobial Agents andChemotherapy, 1994, 38(1): 151-154.

[5] Pascale R, Giannella M, Bartoletti M, et al. Use of meropenem in treating carbapenem-resistantEnterobacteriaceae infections[J]. Expert review of anti-infectivetherapy, 2019, 17(10): 819-827.

[6] Evaluation by Monte CarloSimulation of the Pharmacokinetics of Two Doses of Meropenem AdministeredIntermittently or as a Continuous Infusion in Healthy Volunteers[M].

[7] Yu Z, Pang X, Wu X, et al.Clinical outcomes of prolonged infusion (extended infusion or continuousinfusion) versus intermittent bolus of meropenem in severe infection: Ameta-analysis[J]. PloS one,2018,13(7):e201667.

[8] Chytra I, Stepan M, Benes J, etal. Clinical and microbiological efficacy of continuous versus intermittentapplication of meropenem in critically ill patients: A randomized open-labelcontrolled trial[J]. Critical care (London, England),2012, 16(3): R113.

[9] Poulin E, Brown G. Doesprolonged infusion allow lower daily dose of meropenem than bolus dosing[J]. The Canadian journal of hospital pharmacy, 2009, 62(6): 522.

[10] Kothekar A T, Divatia J V, Myatra S N, et al. Clinicalpharmacokinetics of 3-h extended infusion of meropenem in adult patients withsevere sepsis and septic shock: implications for empirical therapy againstGram-negative bacteria[J]. Ann Intensive Care,2020,10(1):4.

[11] De Waele J, Carlier M, Hoste E, et al. Extended versus bolus infusionof meropenem and piperacillin: a pharmacokinetic analysis[J]. MinervaAnestesiol,2014,80(12):1302-1309.

[12] Carlier M, Carrette S, Roberts J A, et al. Meropenem andpiperacillin/tazobactam prescribing in critically ill patients: does augmented renal clearance affectpharmacokinetic/pharmacodynamic target attainment when extended infusions are used?[J]. CritCare,2013,17(3):R84.

[13] Roberts J A, Kirkpatrick C M, Roberts M S, et al. Meropenem dosing incritically ill patients with sepsis and without renal dysfunction: intermittent bolus versuscontinuous administration? Monte Carlo dosing simulations and subcutaneous tissue distribution[J]. J AntimicrobChemother,2009,64(1):142-150.

[14] Breilh D, Honore P M, De Bels D, et al. Pharmacokinetics andPharmacodynamics of Anti-infective Agents during Continuous Veno-venousHemofiltration in Critically Ill Patients: Lessons Learned from an AncillaryStudy of the IVOIRE Trial[J]. Journal of translational internalmedicine,2019,7(4):155-169.

[15] Alobaid A S, Wallis S C, Jarrett P, et al. Effect of Obesity on thePopulation Pharmacokinetics of Meropenem in Critically Ill Patients[J]. AntimicrobialAgents and Chemotherapy,2016,60(8):4577-4584.

[16] Liebchen U, Paal M, Jung J, et al. Therapeutic drug monitoring-guidedhigh dose meropenem therapy of a multidrug resistant Acinetobacter baumannii -A case report[J]. Respiratory medicine case reports,2019,29:100966.

[17] Jaruratanasirikul S, Thengyai S, Wongpoowarak W, et al. Populationpharmacokinetics and Monte Carlo dosing simulations of meropenem during theearly phase of severe sepsis and septic shock in critically ill patients inintensive care units[J]. Antimicrob Agents Chemother,2015,59(6):2995-3001.