艾滋病未来或可彻底治愈，“鸡尾酒疗法”仍是当下最佳治疗方法

　　今天是第33个“世界艾滋病日”，今年中国的主题是“携手防疫抗艾、共担健康责任”。

　　艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），又称获得性免疫缺陷综合征，是感染人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）引起的致死性传染病。

　　目前艾滋病已成为全球面临的最重大的公共卫生问题之一，已有3800万HIV感染者。粗略计算，2019年全国（不含香港、澳门特别行政区和台湾地区）艾滋病死亡人数占法定传染病总死亡人数的比例约为83%。

　　近年来，新型抗艾滋病药物不断出现，治疗方案不断优化，AIDS已经由一种致死性疾病变为有效可控的慢性病。

　　目前，治疗艾滋病患者最有效的办法是终身进行高效抗逆转录病毒疗法（highly active antiretroviral therapy，HAART），也就是俗称的“鸡尾酒疗法”，现在也称为抗反转录病毒治疗。

　　更早开始HAART，不仅有助于改善患者身体状况，而且能更早抑制病毒的复制，降低HIV传播的风险。研究发现，感染者接受抗病毒治疗后，当体内病毒载量降低到当前检测技术无法检测的水平时，感染者传播HIV的风险大大降低，即便发生无安全套的性行为也不会造成HIV传播。

　　艾滋病抗病毒药物

　　目前艾滋病抗病毒药物主要分为七大类：核苷类逆转录酶抑制剂（nucleosidereverse transcriptase inhibitors，NRTI）、非核苷类逆转录酶抑制剂（nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTI）、蛋白酶抑制剂（protease inhibitors，PI）、整合酶抑制剂（integrase strand transfer inhibitors，INSTI）、融合抑制剂（fusion inhibitors，FIs）、CCR5受体抑制剂和新型作用机制药物（如CD4吸附后抑制剂）。此外，还有两种常与PIs合用的增效剂利托那韦（ritonavir，RTV）和考比司他（cobicista，COBI）。

　　NRTI是应用最早、最常用的一类药物，能够竞争性地与逆转录酶结合，阻止HIV双链DNA合成而抑制病毒增殖。但NRTI类药物的不良反应较大，单独使用易产生耐药性。目前，丙酚替诺福韦（TAF）正逐渐代替替诺福韦酯（TDF），成为骨干药物。

　　NNRTI类药物能够直接结合逆转录酶活性位点并使其失活，减少病毒基因逆转录。此类药物半衰期较长、吸收好，能够进入脑脊液、精液和乳液中，对耐药的HIV毒株具有杀伤作用，但单用时易产生耐药性。当前，多拉韦林（DOR）逐渐成为HAART的重要选择药物。

　　PI类药物能够阻断HIV蛋白酶与底物结合，阻碍病毒装配所需的酶和蛋白质合成，阻止病毒增殖。此类药物容易造成脂肪代谢紊乱且价格较高，但是其耐药阈值较高，半衰期较长。目前，克立芝（LPV/r）在我国作为二线抗病毒药物使用。值得注意的是，乙型肝炎及丙型肝炎患者应慎用此类药物，否则可能会出现严重的肝脏损害。

　　INSTI可以抑制HIV整合酶的活性，阻断病毒DNA整合至宿主DNA的过程影响病毒的复制，具有高效低毒、药物间相互作用少、耐药率低和服药方便等优点。新一代INSTIs中多替拉韦（DTG）和bictegravir（BIC）正逐渐成为主要优选药物。

　　FIs可阻碍HIV包膜与宿主细胞膜的融合，抑制病毒进入细胞。FIs对已产生耐药性的病毒仍具有抑制作用，临床上主要用于耐药患者，与其他类药物联用，可以减少AIDS病人血液中病毒载量，保持免疫系统功能正常。

　　CCR5受体抑制剂能够阻止gp120与CCR5辅助受体的结合，使gp41的N末端不能插入细胞膜，进而阻止病毒包膜与宿主细胞膜的融合，仅能对利用CCR5作为辅助受体的HIV有效，尚未被推荐用于一线方案。

　　CD4吸附后抑制剂类首款药物为IBA，适用于对多种药物耐药、现有药物控制不理想的患者。该类药物在不影响主要组织相容性复合体Ⅱ类分子与CD4结合的前提下，通过与CD4结合阻止HIV进入细胞。目前研究倾向于将IBA与其他药物联合使用。

　　当前还有众多处于研发、试验阶段的新型抗HIV药物，包括长效口服药物、中和抗体和长效注射制剂，向着新型、高效、低毒、服用方便、耐药屏障高的方向发展。

　　为什么要选择鸡尾酒疗法

　　HIV是一种逆转录病毒，其基因组具有高复制、高变异和高重组性等特点，单独用一种药物治疗无法彻底清除感染者体内的病毒，且容易产生耐药性。

　　选用鸡尾酒疗法，即同时用三种或三种以上的药物治疗，能够最大限度地限制患者体内的病毒，使免疫系统功能得到一定程度恢复，减少耐药性，从而大大降低AIDS的发病率和病死率。鸡尾酒疗法被提出后，众多药物的出现也为HAART奠定了基础。

　　HAART治疗方案中通常包括两种NRTIs（称为骨干药物）和第三种药物，制定方案时，需要考虑药物的不良反应、相互作用和可及性，还要考虑患者的用药经过、病毒载量、经济能力和服药负担，病毒的耐药性等因素。

　　根据目标人群大致分为优选方案/一线方案（初治人群）、二线方案（初治失败人群）、优化和简化治疗方案（患者体内的病毒载量控制良好，但因特殊原因必须改变方案）。

　　但同时，HAART不可避免地存在一些副作用。现在，科学家们正在探索减少副作用和提高服药依从性的方案，尝试将三联用药减少到二联用药。

　　目前，由于耐受性、不良反应等原因不能坚持三联治疗方案的患者，可根据情况简化治疗方案，但临床上还不推荐常规采用两联治疗方案。

　　中国的HAART药物及治疗现状

　　截至2019年底，我国批准上市的艾滋病抗病毒药物有6大类，含进口原研药和国产仿制药共22个单药，国内获批的药品共35种。

　　（a）国内已注册艾滋病抗病毒药品各剂制类型占比；（b）国内艾滋病抗病毒药品单剂注册情况

　　目前，中国正在研发长效、广谱的药物，如全球第一个长效HIV融合抑制剂“艾博卫泰”已获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市。

　　然而，受企业综合实力、专利限制、技术程度及经济实力等影响，相比于欧美，我国艾滋病抗病毒治疗新类型单剂及固定复方制剂（FDC）的研发仍有较大差距。

　　我国生产研制的药物主要通过仿制国际专利已过期的药物，而一些疗效好、不良反应低的药物，因专利原因，在未来一段时间内仍将依靠进口。

　　目前我国所有具有治疗意愿的HIV感染者都能到指定的医院接受免费HAART。

　　但目前国家所提供的免费药物种类相对有限（共7种药物），此外，如果患者没有良好的服药依从性，可能会造成耐药毒株在人群间传播。同时，有一部分被感染者因为担心药物不良反应等原因而拒绝接受治疗或中途退出治疗。

　　针对这些问题，把药物纳入医保或许可以有助于进一步提高患者的依从性和抗病毒治疗的意愿。

　　将来，随着医保、自费等不同供应模式的实践并行，优质高效的艾滋病抗病毒药物将被广泛运用，国内药品研发生产企业应提前做好技术储备。

　　艾滋病抗病毒治疗在近些年来不断取得进展，尤其是早期HAART治疗成效显著，但药物本身的毒副作用、耐药性问题、早期扩大治疗需要的经费仍是需要关注的问题，除了不断优化药物治疗方案之外，也要尽可能增强疗效、降低副作用。只有治愈并预防HIV，才能真正的控制艾滋病传播。

　　2007年，患有白血病的“柏林病人”Timothy在接受骨髓移植后，体内的HIV病毒消失，他成为迄今为止首个被彻底治愈的艾滋病患者。“柏林病人”证实了艾滋病治愈的可能性，极大地激励科研人员进行艾滋病治愈的探索。

　　目前探索的策略包括有：造血干细胞移植、靶向CCR5的基因编辑、激活潜伏感染的细胞、T细胞疫苗、广谱中和抗体、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法、免疫检查点阻滞剂、抑制T细胞进入HIV容易感染的组织部位、降低炎症等方法，但迄今仍没有任何安全有效的措施实现艾滋病痊愈。

　　此外，由于HIV攻击免疫系统以及高度遗传变异的特点，加上缺乏动物模型、经费短缺等现状，对于疫苗的研发也困难重重。

　　现阶段，只有同时采取以宣传教育为主的行为干预和患者的抗病毒药物治疗的双重策略，实现联合国艾滋病规划署确定全球终结艾滋病流行的三个90%（诊断90%、治疗90%和有效90%）防治策略，最终在全球控制艾滋病。

　　最近十几年间，埃博拉、非典型肺炎以及中东呼吸综合征等一系列高致病性传染病的疫苗都处于研发阶段，临床上也缺乏特异性高、副作用小的抗病毒类药物。艾滋病抗病毒药物的研发，为类似传染病的药物治疗提供了启发和思路，如治疗艾滋病的药物洛匹那韦、利托那韦被尝试用于治疗新冠患者，并取得了一定的成效。

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