如何早期、恰当和有效地治疗？快听翟晓文教授详解！
噬血细胞综合征又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(haemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)，是一组较为少见的由细胞毒性T淋巴细胞和单核/巨噬细胞过度增生活化、免疫应答失控引起细胞炎性因子“瀑布”释放，造成各种组织/器官损伤，产生多器官临床症状，甚至危及生命的临床综合征，起病急、病情进展迅速、病死率高。近年来，随着临床医生对此病认识不断加深，重症监护室中HLH报道亦逐年增多。
本期，“医学界”特邀复旦大学附属儿科医院副院长、血液科学科带头人翟晓文教授针对儿童重症HLH的临床诊断和治疗相关话题进行精彩分享。
病因复杂、易漏诊
如何准确发现HLH?
医学界
HLH主要发生于婴幼儿及学龄儿童，与严重脓毒症合并多器官功能障碍综合征（MODS）临床表现相似，容易漏诊。那么，儿童重症HLH的临床诊断标准是什么？导致重症HLH常见的原因有哪些？
翟晓文教授：HLH，即“噬血细胞性淋巴组织细胞增生症”，诊断较为复杂，目前主要依据国际组织细胞协会2004年制定的诊断标准。这个诊断标准分为两个方面：
第一个方面，HLH最重要的病因是先天性的基因缺陷，如果患儿已有分子生物学诊断，存在噬血相关的分子基因缺陷（包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27A、LYST、AP3B1、SH2D1A、BIRC4等）即可确诊HLH。
第二个方面，如果患儿没有达到分子基因的诊断，但在HLH临床表现中8条满足5条及以上，也可以诊断HLH。
发热：反复发热超过2周，这是必备条件。
脾肿大或者肝脾肿大：临床上一般肝脾同时肿大，也可能只有脾肿大表现。
血象异常：主要是血细胞减低，外周血至少2系血细胞减少，Hb＜90 g/L，新生儿Hb＜100g/L，Plt＜100×109/L，中性粒细胞＜1×109/L。
生化指标异常：最重要纤维蛋白原下降（＜1.5g/L）和/或甘油三酯升高（空腹＞265mg/dl或3mmol/L）。甘油三酯升高在儿童中极为罕见，一旦出现，与HLH的相关性就很大。
骨髓、脾脏、淋巴结组织活检发现噬血细胞，未发现恶性肿瘤浸润的证据。
铁蛋白显著升高，≥500μg/L。
sCD25（可溶性白细胞介素2受体）≥2400U/ml。
NK细胞活性下降或无活性。
HLH临床诊疗的复杂性主要在于起病凶险、病因复杂。其中多数病因与感染有关，包括细菌感染、病毒感染等等。其中最常见的是EBV感染、CMV感染、儿科慢病毒感染等。其次，它还可能与一些风湿类的疾病有关。比如巨噬细胞活化综合征、系统性红斑狼疮、儿童类风湿性关节炎等，需要特别重视。
此外，一些肿瘤性疾病也会伴发。儿童最常见是淋巴瘤，其中又以T细胞淋巴瘤和渐变大细胞淋巴瘤最突出。这类患者有一部分会反复发热，并发噬血，进一步增加了治疗难度——既要考虑噬血的治疗，又要考虑肿瘤的治疗。
起病凶险，进展快
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HLH患儿经常以严重感染合并MODS进入儿童重症监护病房（PICU），那么针对重症HLH患儿的治疗策略是什么？目前临床上有哪些治疗手段？疗效如何？
翟晓文教授：HLH起病凶险，进展快，很容易进入ICU，它的治疗无论是否重症，都包含以下几个方面：
1、支持治疗。例如针对血象显著下降，相关支持治疗包括输血、输白蛋白、输血小板、输丙种球蛋白等。
2、抗感染治疗和对症治疗。一般发生HLH时都会有并发感染存在，最常见的便是严重细菌感染。要全面考虑广谱类的抗菌药物和抗阳性菌、抗阴性菌的药物，甚至是抗真菌药物等的使用。抗感染治疗是非常重要的治疗手段，随着病情的发展，不同的时间段可能要加不同的抗生素。
3、化疗。国际上有相应的化疗方案，即国际组织细胞协会的HLH-1994和HLH-2004两种方案，它们的总体效果差不多，但用药上HLH-04方案需要提前使用环孢霉素A。通过使用激素、VP-16、鬼臼类药物、免疫抑制类药物、长春新碱等一系列药物治疗后，生存率约为50%、60%。
4、造血干细胞移植。对于pHLH、反复复发或者经一线和二线治疗效果不佳的难治性HLH患儿应尽早接受造血干细胞移植，可以达到70%~80%的生存率，国际上有些中心甚至会更高。这主要取决于患者前期的感染情况和整体状况。如果已到了脏器衰竭的程度，那么造血干细胞移植也不一定有好的效果。所以一定尽量创造条件，尽早进行造血干细胞移植。
5、其它治疗方法，还包括辅助治疗、血液净化、血浆置换等。一般情况下可以暂时缓解症状，但长期效果并不肯定。
展望未来
新药探索值得期待！
医学界
近年来，随着临床医生对HLH疾病的认识不断加深，重症监护室（ICU）中HLH相关报道亦逐年增多。请您谈谈儿童重症HLH的治疗有哪些新进展？
翟晓文教授：HLH是一种典型的以不受控制的细胞因子风暴为特征的炎症性疾病。随着对HLH发病机制研究的深入，控制细胞因子风暴的靶向药物开始逐步在临床治疗中应用，如Emapalumab的出现。Emapalumab是一种全人源化的抗IFNγ的IgG1单克隆抗体。2018年，美国食品药品管理局（FDA）批准其用于治疗难治性、复发性或疾病进展或对常规HLH治疗不耐受的原发性HLH成年和儿童（新生儿及以上）患者。它能有效控制疾病进展，为HLH患者进行造血干细胞移植争取时间。
此外，还有利妥昔单抗。它是CD20的单克隆抗体，用于儿童CD20阳性淋巴瘤治疗的靶向药物。对于主要感染B细胞的EBV-HLH相对有效，可能清除EBV或降低EBV负荷，改善长期生存。其他靶向治疗，如JAK‐STAT通路的抑制剂Ruxolitinib（芦可替尼）、抗CD52单抗（阿仑单抗）等，对于反复复发炎症因子风暴的HLH，可以考虑使用，但并没有特别确切的效果，仅作为推荐，供比较复杂、疑难的患者使用。
医学界
HLH患儿经常以严重感染合并MODS进入PICU，但单纯抗感染效果不佳，容易延误治疗，目前HLH已成为PICU中面临的突出问题，据此请您谈谈针对重症HLH患儿的诊断和治疗，未来有哪些展望？
翟晓文教授：主要有两个方面。第一个方面是进一步的加强和梳理HLH多学科的诊疗。在儿科，HLH病情凶险、起病复杂、涉及科室多，需要更早、更快地识别、诊断，继而给予最及时的治疗，才能改善预后。
在儿科，HLH的诊治至少涉及四五个科室。第一个科室、也是最重要的科室是重症医学科；其次是血液科/血液肿瘤科、感染科、免疫科、分子诊断等相关科室。这些科室间的协作对于HLH的综合治疗非常有帮助，通过多学科平台上进行讨论化疗的时机、移植时机的选择、抗感染的使用等，是未来HLH救治成功的重要方法。
第二个方面，进一步规范临床试验和研究，增加高质量、可靠的临床研究资料，提高对HLH的认识和治疗。
总之，多学科的讨论可以把所有的疾病指征、诊疗流程、临床指标进行细化、分类，同时进行规范的高质量的临床试验——相信未来通过以上努力，会更好地规范和指导HLH治疗，提高HLH患儿的生存率！
专家简介
翟晓文，医学博士、主任医师
复旦大学附属儿科医院医疗副院长、血液科学科带头人
国家卫生健康委儿童白血病专家委员会副主任委员
国家卫生健康委儿童血液病专家委员会副主任委员
中华医学会儿科分会血液学组委员
上海医学会儿科学会委员、血液学组副组长
中国妇幼保健协会脐带血应用专业委员会副主任委员
中国妇幼保健协会儿童质量控制专委会主任委员
中国研究型医院协会儿科专委会青年学组副组长
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