拨云见日终有时|免疫治疗疗效预测标志物之RCCEP

近年来，随着免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)在国内外临床试验和应用中的逐步推广，越来越多的患者从免疫治疗中获得显著的疗效，ICIs被证实为一种广谱、有效、作用持久且相对安全的抗肿瘤治疗药物1。

其中抗程序细胞死亡蛋白 1(programmed death-1, PD-1)及其配体(PD-1 ligand, PD-L1)可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答、识别并杀伤肿瘤组织，达到抗肿瘤治疗的作用2,3。

多项研究证实：与客观疗效呈正相关

卡瑞利珠单抗(以下简称“Cam”)是恒瑞医药自主研发的具有独立知识产权的PD-1单抗，可用于治疗经典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌和食管鳞癌。在已经完成的多项临床研究中，除了ICIs常见的共性免疫相关不良反应(immune-related adverse events, irAEs)，如皮疹、转氨酶升高等之外，Cam还有一种较为独特的irAE，即反应性皮肤毛细血管增生症(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation, RCCEP)。目前，已有多项临床研究证实，RCCEP的发生与Cam单药治疗的客观疗效相关4。

黄镜等5报告Cam治疗多种晚期实体瘤的I期临床研究显示，98例患者接受其单药治疗。中位随访242天(29~567)，85.7%(84/98)的患者观察到RCCEP，均为1~2级，其中84.5%(71/84)为1级。在治疗期间和治疗后均观察到RCCEP的自发消退。发生RCCEP患者的客观缓解率（ORR）为28.9%(24/83)，而没有发生RCCEP患者无1例获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR），提示RCCEP的发生与客观疗效相关。

表1 mOS(总生存期)

黄镜等6开展了一项随机、开放、对照、多中心III期临床试验(ESCORT研究)，应用Cam治疗组织学或细胞学确认的不可切除局部晚期/转移性食管鳞癌(ESCC)患者，其中228例接受单药治疗，220例接受化疗。研究结果显示，发生RCCEP的患者(n=182)中位总生存期（mOS）为10.1个月，而未发生RCCEP者(n=46)的mOS仅为2.5个月(HR=0.21,95% CI, 0.15-0.31)提示发生RCCEP的患者总生存期更长。

表2 CameL-RCCEP与疗效

周彩存等7在2019年世界肺癌大会(WCLC)上公布了Cam联合化疗对比单纯化疗一线治疗驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者的Ⅲ期临床试验(Camel研究)，患者分别接受Cam联合化疗或单纯化疗。研究结果显示在联合化疗组中，发生RCCEP者(n=159)的中位PFS为15.2个月，而未发生RCCEP者(n=46)中位PFS仅为6.0个月；同时，发生RCCEP患者的ORR为69.2%，而未发生RCCEP患者的ORR仅为28.3%，差异均有统计学意义。研究结果表明，Cam引起RCCEP的发生与疗效成正相关性。

RCCEP的发生与PFS、OS密切相关

可预测Cam单药的疗效

表3 研究结果：RCCEP与肿瘤客观缓解率(ORR)相关

秦叔逵等8,9报告Cam单药二线及以上治疗晚期HCC的多中心II期临床研究，共纳入220例，217例可以评价。根据独立影像评价委员会(IRC)评估，发生RCCEP的145例中，有28例获得PR；而无RCCEP的72例中，仅4例获得PR；前者的ORR显著高于后者(19.3% vs 5.6%；单侧P=0.0044)。

图1 研究结果：发生RCCEP与无进展生存期(PFS)相关

结果还显示，发生RCCEP患者的中位PFS为3.2个月，显著长于无RCCEP者的1.9个月(HR=0.53；log-rank单侧P<0.0001)。发生RCCEP患者的中位OS为17.0个月，显著长于无RCCEP患者的5.8个月(HR=0.33；log-rank单侧P<0.0001)。

图2 基于PFS的Landmark生存分析(1.5个月)

多因素Cox分析结果表明，在调整基线变量后，RCCEP发生与PFS(HR=0.53, 95% CI, 0.39~0.73)和OS(HR=0.33, 95% CI, 0.23~0.47)显著相关。进行PFS的1.5个月的Landmark生存分析，显示发生RCCEP患者相对于无RCCEP患者的HR为0.72 (95% CI, 0.53~0.99；log-rank单侧P=0.0363)。

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图3 基于OS的Landmark生存分析(3个月，左图)/

(5个月，右图)

OS的3个月和5个月的Landmark生存分析显示，发生RCCEP患者相对于无RCCEP患者HR分别为0.57 (95% CI, 0.37~0.88；log-rank单侧P= 0.0101)和0.58 (95% CI, 0.35~0.97；log-rank单侧P=0.0351)。因此，可以认为RCCEP具有类似于贝伐单抗引起的高血压和西妥昔单抗引起的皮疹对疗效的预测效应，将成为可以预测Cam疗效的临床标志物。

多项研究结果均表明，RCCEP的发生与卡瑞利珠单抗单药治疗后的总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)以及无进展生存期(PFS)有着密切关系，可将RCCEP作为一种临床标志物用来预测卡瑞利珠单抗单药的疗效。

本文来源丨瑞e声

参考文献：

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2. Bai J, Gao Z, Li X, et al.Regulation of PD-1/PD-L1 pathway and resistance to PD-1 /PD-L1 blockade[J].Oncotarget, 2017, 8(66):110693－110707.

3. Alsaab HO, Sau S, Alzhrani R, et al.PD-1 and PD-L1 checkpoint signaling inhibition for cancer immunotherapy:Mechanism, combinations and clinical outcome[J].Front Pharmacol, 2017(8):561.

4. 中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会, 中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会.卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临床诊治专家共识[J].2020,9,25(09).

5. Chen X, Ma L, Wang X, et al.Reactive capillary hemangiomas: a novel dermatofogie toxicity following anti-PD-1 treatment with SHR-1210[J]. Cancer Biol Med,2019,16(1):173-181.

6. Huang J, Xu J, Chen Y, et al. Camrelizumab versus investigator's choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ESCORT): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2020,21(6):832-842.

7. Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. A randomized phase 3 study of camrelizumab plus chemotherapy as 1st line therapy for advanced / metastatic non-squamous non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol,2019,14(10 Suppl):215-216.

8. 王锋, 秦叔逵, 方维佳, 等. 抗PD-1单抗SHR-1210治疗原发性肝癌引发皮肤毛细血管增生症的临床病理报告[J].临床肿瘤学杂志, 2017, 22(12):1066-1072.

9. Wang F, Qin SK, Sun XC, et al. Reactive cutaneous capillary endothelial proliferation in advanced hepatocellular carcinoma patients treated with camrelizumab：data derived from a multicenter phase 2 trial[J]. J Hematol Oncol, 2020,13:47.