Nat Genetics | 动物细胞中新阅读器识别调控基因沉默和癌症发生

责编 | 酶美

组蛋白的翻译后修饰（post-translational modification or PTM）在生物体发育和细胞谱系分化过程中起着调节基因表达并确定细胞身份的作用。在各种组蛋白修饰复合体中，多梳抑制复合体2（Polycomb Repressive Complex 2，PRC2）催化产生的H3K27me3组蛋白翻译后修饰，对基因抑制和基因印迹，表观基因组状态，细胞命运决定和胚胎发生至关重要。一系列与疾病相关的基因突变，改变了H3K27或其甲基转移酶EZH2，显示出H3K27me3介导的基因调控的重要性。比如H3K27赖氨酸至蛋氨酸的错义突变（H3K27M）可导致了一种致命的儿科神经胶质瘤亚型，瘤细胞呈现出H3K27me3模式的改变。EZH2的功能获得和功能丧失突变，在淋巴瘤和髓样肿瘤中也是高发的。

组蛋白修饰通常通过招募“阅读器”或“效应器”来发挥基因调控作用，后者随后控制或调节目标染色质的基因转录。而多梳蛋白（Polycomb）通路在基因调控中的作用一直是个表观遗传学研究的热点。在经典的H3K27me3 “识别”模型中，H3K27me3通常是被多梳抑制复合体1（PRC1）的chromobox (CBX)亚基中的chromodomain (CD) 结构域CBXCD识别，并进一步诱导H2A单泛素化（H2Aub）和染色质固缩。虽然PRC1中的CBXCD被视为H3K27me3信号的主要下游“效应器”，但H3K27me3与PRC1一些变体复合物之间的相互作用却很复杂。 近年来的研究也提示动物细胞中很有可能存在除CBX之外其它的H3K27me3“阅读器”【1】。

2020年11月2日，北卡罗来纳大学教堂山分校Greg Wang(王刚)团队和加利福尼亚大学河滨分校的Jikui Song(宋吉奎)团队在Nature Genetics杂志上在线发表题为BAHCC1 binds H3K27me3 via a conserved BAH module to mediate gene silencing and oncogenesis（BAHCC1通过一个保守的BAH结构域识别H3K27me3介导基因沉默和癌症生成）的研究论文，揭示了动物细胞中一个新的H3K27me3阅读器——BAHCC1在调节基因表达和促进癌症生成中的调控机制。

研究人员通过细胞、生化、生物物理和结构学的方法发现人源BAH Domain And Coiled-Coil Containing 1（BAHCC1）蛋白中一个保守的BAH结构域（BAHCC1BAH）是哺乳动物细胞中一个全新和特异的H3K27me3“阅读器”。在几种人类急性白血病亚型中，BAHCC1都是明显过表达的。而通过对BAHCC1功能丧失的研究表明，BAHCC1对于急性白血病的恶性生长是至关重要的。

染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和RNA测序（RNA-seq）分析进一步显示，BAHCC1直接识别结合H3K27me3标定的基因，从而实现靶基因最佳的抑制状态。BAHCC1可以和转录共抑制子包括SAP30结合蛋白（SAP30BP）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）相互作用，从而为BAHCC1介导的靶基因沉默建立了分子基础。在急性白血病中，通过运用CRISPR-Cas9技术产生的BAHCC1突变实验，研究人员发现BAHCC1的BAH结构域与H3K27me3的“识别”对于沉默H3K27me3标记的基因和维持侵袭性癌症表型至关重要。研究人员同时利用CRISPR -Cas9技术建立了BAHCC1BAH点突变的动物模型。动物模型的体内实验表明，破坏Bahcc1BAH与H3K27me3识别会导致动物在新生期过早死亡和发育异常，进一步证明了Bahcc1BAH这一H3K27me3阅读器在发育中也起着至关重要的作用。

近年来，其他课题组也报道了在真菌【2】和植物【3-5】中基于BAH结构域对H3K27me3的“识别”及其在靶基因沉默中的作用。因此，参与这项BAHCC1研究的人员认为基于BAH结构域的“阅读器“和相关途径在进化上是古老的，并且在真菌，植物和动物之间是保守的。它是一条与PRC1一样在物种进化中古老的基因调控途径，并且考虑到植物中并没有PRC1，这一通路可能比PRC1更为保守。预期这一研究将引起表观遗传学和癌症领域的极大兴趣。特别是在白血病中，BAHCC1被选择用来沉默抑癌基因并促进癌变。

总的来说，该研究发现了哺乳动物细胞中一个新的H3K27me3信号转导的通路，挑战了当前倾向于将PRC1中的CBX视为H3K27me3的主要“效应器”认知。

北卡罗来纳大学教堂山分校Greg Wang(王刚)和加利福尼亚大学河滨分校的Jikui Song(宋吉奎)为本文的共同通讯作者。北卡罗来纳大学教堂山分校范会涛博士和加利福尼亚大学河滨分校的陆久维博士为本文的共同第一作者。Greg Wang和Jikui Song团队参与共同研究。合作实验室包括暨南大学张志民课题组、美国加利福尼亚大学UCSF分校Huimin Geng课题组, 杜克大学Yarui Diao课题组，台湾阳明大学Wei-Yi Chen课题组和北卡罗来纳大学教堂山分校Shenghui He和Brian D. Strahl课题组。

https://doi.org/10.1038/s41588-020-00729-3

制版人：嘉

参考文献

1. Zhao, D. et al. (2016) The BAH domain of BAHD1 is a histone H3K27me3 reader.Protein Cell7 (3), 222-6.

2. Wiles, E.T. et al. (2020) Evolutionarily ancient BAH-PHD protein mediates Polycomb silencing.Proc Natl Acad Sci U S A117 (21), 11614-11623.

3. Yang, Z. et al. (2018) EBS is a bivalent histone reader that regulates floral phase transition in Arabidopsis.Nat Genet50 (9), 1247-1253.

4. Qian, S. et al. (2018) Dual recognition of H3K4me3 and H3K27me3 by a plant histone reader SHL.Nat Commun9 (1), 2425.

5. Li, Z. et al. (2018) Polycomb-mediated gene silencing by the BAH-EMF1 complex in plants.Nat Genet50 (9), 1254-1261.