【RCC文献月评-7】专家领读肾癌领域最新文献及研究进展

“肾癌文献月评项目”秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。为了促进肾癌领域疾病认知和学术提升，诺华医学部启动肾癌文献月评项目，成立以CUA青委为主专家点评组，以此结合中国实践进行深入点评，本期为肾癌文献月评第七期。

本期汇总了2020年9月发表的热点高水平研究，围绕基因分子水平的肿瘤预后因素、肾癌患者危险度分层等相关内容展开，特别邀请北京大学第一医院李学松教授为我们带来深入解读。

李学松 教授

北京大学第一医院泌尿外科

主任医师，博士生导师，博士后导师，科室行政副主任

北京大学泌尿外科医师培训学院副院长，中华医学会泌尿外科分会（CUA）泌尿男科工程学组委员，CUA尿路修复联盟秘书长，CUA青年委员，CUA青年委员会微创学组副组长，中国机器人医师分会泌外学组委员，中国医师协会泌尿外科医师分会（CUDA）委员兼副总干事，2015年度第一届郭应禄泌尿外科青年医师奖获得者，2019年世界华人泌尿外科学会新星奖。2019年第三届国之名医优秀风范奖。在中英文杂志发表了二百余篇论文，第一或通讯作者发表SCI论文70余篇。参编或编译泌尿外科专业书籍14部，主译3部，主编1部。专业方向为泌尿系肿瘤和输尿管疾病的开放及微创治疗，尤其擅长复杂疑难的肾脏、输尿管及膀胱修复重建及泌尿系肿瘤的腹腔镜和达芬奇机器人手术，创新改良多项手术技术，是中国上尿路修复领域年青一代的开拓者和领军人物。

褪黑素触发的ADAMTS1转录后和翻译后修饰协同延缓肾细胞癌的发生和转移

摘要：一种含凝血酶敏感素基序的去整合素和金属蛋白酶(ADAMTS)家族广泛参与肿瘤发展过程中的组织重塑事件。ADAMTS1是最具特征性的ADAMTS，研究者发现ADAMTS1在RCC肿瘤组织中的表达高于正常肾组织，并且它的表达与RCC患者处于晚期和预后不良有关。在mRCC细胞中，褪黑素通过独立于MT1受体(一种褪黑素受体)的机制调控ADAMTS1。临床上，miR-181d或miR-let-7f表达水平高和ADAMTS1表达水平低的RCC患者预后最好。此外，褪黑素还可以触发泛素/蛋白酶体介导的ADAMTS1降解。

结论： 研究表明ADAMTS1可能是预测RCC进展的一个有用的生物标志物。褪黑素和ADAMTS1转录后和翻译后调控之间的新趋同为褪黑素诱导的分子调控在抑制RCC进展中的作用提供了新的见解。

专家点评

两种miRNA（miR-181d或miR-let-7f）调控同一种靶基因的研究不是很多见，这两种miRNA以不同的方式与靶基因结合，并且有着不一样调控功能的研究更是难得一见，因此有创新性。

图1. ADAMTS1在透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中的临床意义

A和B：ADAMTS1在配对癌旁和非配对正常组织和ccRCC肿瘤组织中的表达，ADAMTS1在肿瘤组织中的表达水平更高

C：ADAMTS1在肾细胞癌中的表达水平与临床病理分期密切相关

D：ADAMTS1高表达的预后较差

图2. ADAMTS1过表达可增强转移性肾细胞癌(mRCC)细胞的集落形成和侵袭能力

图3. 靶向ADAMTS1是褪黑素以非MT1(一种褪黑素受体)依赖方式抑制转移性肾细胞癌(mRCC)的关键

图4. 褪黑素靶向ADAMTS1抑制原位小鼠模型中转移性肾细胞癌(mRCC)的生长和转移

图5. miR-let-7f靶向ADAMTS1的非-3’非翻译区(UTRs)参与了褪黑素诱导的ADAMTS1表达和细胞运动的抑制

图6. miR-181d靶向ADAMTS1的3’-非翻译区(UTR)参与了褪黑素诱导的ADAMTS1表达和细胞运动的抑制

图7. 褪黑素通过诱导蛋白酶体降解来破坏ADAMTS1蛋白的稳定性

粪菌移植治疗转移性肾细胞癌患者使用酪氨酸激酶抑制剂导致的腹泻

摘要: 腹泻是化疗药物治疗负担最重和最常见的不良反应之一，到目前为止还没有标准化的治疗方法。越来越多的证据表明，肠道微生物群可影响化疗引起的腹泻的发展。在此，研究者报告了粪菌移植(FMT)治疗转移性肾细胞癌患者中由酪氨酸激酶抑制剂(TKI)引起的腹泻的随机临床试验结果(ClinicalTrials.gov编号：NCT04040712)。

结果：主要结果是在治疗结束四周后腹泻消失。20例患者随机分为源自健康供者的FMT或FMT安慰剂 (仅含赋形剂)。供者FMT在治疗TKI引起的腹泻方面比FMT安慰剂更有效，并且观察到供者的肠道微生物群成功植入受者。两个治疗组均未观察到严重不良事件。试验达到了预先指定的研究终点。

结论：肠道微生物可能成为治疗TKI相关性腹泻的一种有前景的选择。

专家点评

近些年对于癌症患者肠道菌群的研究越来越多，不论是肠道菌群对于药物治疗疗效的影响还是对于药物不良反应的影响都在不断探索中。本研究通过前瞻性、随机对照的方式探索粪菌移植(FMT)治疗对转移性肾细胞癌患者中由酪氨酸激酶抑制剂(TKI)引起的腹泻治疗效果，从结果可以看出粪菌移植在前4周可以有效的降低TKI治疗引发的腹泻发生率且在此期间观察到长期供体微生物菌株植入。粪菌移植未来有希望作为缓解因TKI治疗引发腹泻的一种预防及干预措施。

图1.临床研究设计和结果汇总

图2. 接受D-FMT(供者FMT)的mRCC患者中观察到长期供体微生物菌株植入

转移性肾细胞癌患者减瘤性肾切除术的个体化选择：术前风险分层及患者选择

mRCC患者进行减瘤性肾切除术具有争议：对于转移性肾细胞癌(mRCC)患者，减瘤性肾切除术(CN)有两个主要适应症。首先，CN被推荐用于缓解或处理有原发性肿瘤相关症状的患者，这些症状包括顽固性血尿、疼痛和副肿瘤综合征。其次，可以延长mRCC患者的生存期。针对第二点，Cancer du Rein Metastatique Nephrectomie et Antiangiogéniques (CARMENA)试验对了mRCC患者中适合CN的患者进行了讨论，该试验结果质疑CN在靶向治疗时代的作用，核心问题在于患者的选择，CARMENA研究的主要局限性之一是为了排除偏差，纳入比例较高的高危患者。

选择合适的评估指标：合理的围手术期风险评估对于CN的临床获益最大化至关重要，尤其是对于身体功能状态较差的患者。2010年，Culp等人提出了一项术前选择因素的分析，可用来确定哪些患者在CN中具有最佳获益可能。McIntosh 等人对此进行了更新，确定了9个与全因死亡率相关的独立术前特征。包括：确诊时出现全身症状、腹膜后和膈上淋巴结病变(不包括肺门淋巴结病变)、骨转移、肿瘤T4期、贫血、低蛋白血症、血清乳酸脱氢酶升高和中性粒细胞/淋巴细胞比值升高。然后根据患者所具有的危险因素的数量将患者分为低危组、中危组、高危组。在这3组中，中位总生存期差异很大，低危组患者的mOS可以达到58.9个月，中危组患者mOS 30.6个月，高危组患者mOS 19.2个月。

另外作者比较了这三组患者之间的病理特征、围手术期结局和发病率。发现危险分层与最终病理的不良特征有关，比如肉瘤样分化和横纹肌样分化、淋巴血管浸润和坏死等，结果表明这些临床预后因素也有可能作为高危组的替代指标。此外，新描述的危险分层还与手术复杂性的结果相关，包括估计的失血量、围手术期并发症和患者再次入院。其他选择CN的选择标准还包括患者年龄、身体状态评分以及合并的疾病等。

围手术期根据危险分层个性化治疗正在迅速发展。新的多维指标正逐渐被认可。如虚弱状态的评估、综合老年评估(CGA)等。

专家点评

对于转移性肾细胞癌患者，谨慎选择适合CN的患者是实现最佳生存结果的重要前提，也是目前治疗选择的当务之急。McIntosh研究报告提出了9个危险因素，虽然选择最适合CN的患者有潜在的益处，但还不能认为是唯一相关的标准。最终，应在仔细评估这些相互影响的危险因素，并在深思熟虑后共同决策，决定是否进行CN。

帕博利珠单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌的成本-效益对比

背景：Keynote-426研究显示，与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗联合阿昔替尼在既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)患者中获益更大。考虑到增量临床获益，本研究从经济学的角度考察了两种一线治疗方案在美国的潜在成本效益。

方法：采用每个质量调整生命年(QALY)100,000美元到150,000美元的支付意愿（WTP）阈值估算成本与临床获益。

结果：帕博利珠单抗联合阿昔替尼和舒尼替尼组的总治疗成本分别为522,796美元和348,424美元，QALY分别为2.90和1.72。与接受舒尼替尼治疗相比，接受帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗的晚期肾癌患者多获得1.18个QALY，增加的成本-效益比为148,676美元/QALY。亚组分析的结果表明，伴一个器官转移的患者，接受帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗的成本效益最高。

结论：与舒尼替尼治疗相比，使用帕博利珠单抗联合阿昔替尼一线治疗是一种具有成本效益的策略，伴有一个器官转移及IMDC高危患者成本效益更高。

专家点评

Keynote-426研究显示中高危患者接受帕博利珠单抗联合阿昔替尼临床获益显著优于舒尼替尼，但其成本也显著高于单药。本文从经济学层面分析两种治疗方案在美国的成本效益比，结果显示联合治疗的增量成本效益在设定的支付意愿阈值内，部分患者成本效益更高，但值得注意的是，其增量成本效益仅低于150000美元的阈值上限，并且WTP为15000美元的患者中也仅约50%选择联合方案。综合临床以及经济因素，联合方案的广泛应用还有相当大的限制。

表1：患者基线结果

可转化双抑制系统通过阻断内皮细胞和肿瘤干细胞有效抑制肾癌转移

摘要：肿瘤组织血管化和肿瘤干细胞(CSCs)促进了转移性肾癌的发展。由于血管内皮细胞和CSCs具有不同的病理特征，对此两种细胞的双重抑制仍然是一个挑战。为此，提出了一种基于自组装肽的可转化双抑制系统(TDS)，用于原位构建细胞膜上的纳米纤维屏障，有助于：1)降低肾癌的内皮通透性和血管生成；2)抑制肾癌CSCs的干细胞特性和转移。

TDS特异性靶向过表达的受体CD105，该受体提供了通过调节内皮细胞和CSCs治疗癌症的可能性。随后，由于配体-受体相互作用诱导的转化，纳米纤维在细胞膜上形成屏障。在血管内皮细胞，TDS使血管通透性降低到67.0%±4.7%，血管生成减少到62.0%±4.0%，从而阻止了肾癌的转移。对于人源性CSCs，TDS通过减少miR-19b表达并减少其通过外泌体的转运以抑制干细胞特性，从而增加PTEN的表达，进而抑制CSCs介导的转移。人源性肿瘤异种移植小鼠模型中，TDS显著抑制肿瘤发生和血管生成。与对照组相比，肺内转移结节也减至五分之一。TDS为抑制肿瘤转移开辟了一条很有前景的途径。

专家点评

转移性肾癌往往高度血管化且富含肿瘤干细胞，该实验针对两种细胞的共同靶点—受体CD105，开发通过受体-配体相互作用诱导转化的双重抑制系统TDS。TDS由三种成分构成，其中CD105配体结合CD105后，触发TDS转变为纳米纤维并稳定地附于细胞表面形成屏障，同时下调miR-19表达减少肿瘤转移。体外及动物实验目前均观察到良好的抗癌活性，有很好的应用前景。这种靶向作用位点后原位搭建功能性材料的生物应用也为药品开发提供新的思路。

图1. TDS的结构和功能

1)自组装肽的结构和TDS的转化依赖于CD105配体-受体的相互作用。

2)TDS形成的纳米纤维屏障通过对血管内皮细胞和CSCs的双重抑制抑制肾癌的转移

参考文献：

1. Wen YC, Lin YW, Chu CY, et al. Melatonin-triggered post-transcriptional and post-translational modifications of ADAMTS1 coordinately retard tumorigenesis and metastasis of renal cell carcinoma. J Pineal Res. 2020 Sep;69(2):e12668.

2. Ianiro G, Rossi E, Thomas AM, et al. Faecal microbiota transplantation for the treatment of diarrhoea induced by tyrosine-kinase inhibitors in patients with metastatic renal cell carcinoma. Nat Commun. 2020 Aug 28;11(1):4333.

3. Psutka SP. Personalizing preoperative risk stratification and refining patient selection for cytoreductive nephrectomy in metastatic renal cell carcinoma. Cancer. 2020 Sep 1;126(17):3912-3915.

4. Ding D, Hu H, Shi Y, et al. Cost-Effectiveness of Pembrolizumab plus Axitinib Versus Sunitinib as First-Line Therapy in Advanced Renal Cell Carcinoma in the U.S. Oncologist. 2020 Sep 12.

5. Wang L, Lv Y, Li C, et al. Transformable Dual-Inhibition System Effectively Suppresses Renal Cancer Metastasis through Blocking Endothelial Cells and Cancer Stem Cells. Small. 2020 Oct;16(40):e2004548. PMID: 32881381.

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