ORR 45%丨KEYNOTE-590将全面改变食管癌治疗

K药+化疗方案有望提升食管癌手术切除率。

食管癌是中国高发和特发的恶性肿瘤。因为食管癌早期症状不明显，因此在疾病初诊时，约70%食管癌多已发展为局部晚期；在可手术的食管癌中，近50%-60%的患者在术后会复发或发生远端转移。

而转移性食管癌的治疗在过去几十年的发展缓慢，一线治疗仍以5-氟尿嘧啶（5-FU）或紫杉醇联合含铂化疗为主，有效率低，中位总生存不到一年；因此，约60%-70%的食管癌患者最终可能需要接受二线治疗，但二线治疗更是缺乏标准治疗方案， 疗效不尽人意。

今年6月19日，我国的食管癌治疗向免疫治疗张开了“双臂”。当日，我国国家药品监督管理局批准帕博利珠单抗 （国内俗称为“K药”）和卡瑞利珠单抗这两个PD-1免疫检查点抑制剂用于二线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）。

仅仅三个月后（2020年9月22日），在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，一项旨在评估K药联合化疗（顺铂和5-氟尿嘧啶）一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌疗效和安全性的III期临床研究KEYNOTE-590发布随访10.8个月中期分析结果。结果显示该研究已达到所有设立的主要和次要终点：K药联合化疗一线治疗方案相比含铂化疗在总生存（OS）、无进展生存（PFS）、肿瘤客观缓解率（ORR）都显示了具有统计学意义的改善。

近日，本平台就KEYNOTE-590研究结果及其对国内食管癌免疫治疗未来发展的意义等话题，特邀中国人民解放军总医院第五医学中心消化内科主任徐建明教授进行了解读。

KEYNOTE-590研究对于中国食管癌治疗有很强的指导意义

徐建明教授：KEYNOTE-590研究是全球首个也是目前唯一一个显示PD-1免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗局部晚期或转移性食管癌相比当前标准的含铂化疗方案可以带来显著OS、PFS、ORR、缓解持续时间（DOR）获益的III期临床研究，其结果必将改变局部晚期或转移性食管癌食管癌一线治疗的临床实践，并改写各国指南，但是对于中国食管癌治疗，其意义则更大。

KEYNOTE-590共入组了749例未曾接受药物治疗的不可切除局部晚期或转移性食管癌患者， 包括食管腺癌、鳞状细胞癌或胃食管连接部Siewert I型腺癌。研究根据病理类型（腺癌或食管鳞癌人群）、地域（亚洲或非亚洲人群）和ECOG评分做随机分层。

KEYNOTE-590入组人群的基线情况

KEYNOTE-590入组人群的基线情况可以看出，研究入组了超过50%（52.5%）的亚洲患者，以及超过70%（73.2%）的ESCC患者。

东西方食管癌在发病原因、发病部位、病理类型、基因突变谱上都存在巨大的差异。比如我国95%的食管癌属于ESCC，发病部位多在中、上段食管，而西方食管癌以腺癌为主，且发病部位多在食管中下段。KEYNOTE-590研究入组了超过一半的亚洲患者，超过70%的ESCC患者，而且国内有近20个中心参与了该研究，因此该研究入组多数患者特征与我国食管癌人群一致，其结果对于指导国内的食管癌临床实践具有实际意义。

K药+化疗方案扩大了免疫治疗的获益人群

徐建明教授：KEYNOTE-590的中期分析结果显示，无论是在ITT人群，还是ESCC，或PD-L1 CPS≥10的ITT和ESCC人群中，K药联合化疗相比单纯含铂化疗一线治疗能带来具有统计学意义的OS获益。这提示我们免疫联合化疗一线治疗可以用于所有局部晚期或转移性食管癌的一线治疗，无论PD-L1表达情况。

KEYNO TE-590：PD-L1 CPS≥10的ESCC人群以及 ESCC整体人群的OS

KEYN OTE-590： PD-L1 CPS≥10人群以及 整体研究人群的OS

虽然，PD-L1 CPS≥10的ESCC和整体人群的OS获益更明显， 死亡风险降低幅度更显著，但亚组OS分析结果显示，PD-L1<10的整体人群，以及腺癌人群也能从K药联合化疗治疗中得到OS和PFS获益。

KEYNOTE-590亚组OS和PFS分析

这个结果与评估K药单药二线治疗局部晚期或转移性食管癌的III期临床研究KEYNOTE-181的结果不同。在二线治疗中，K药单药带来的OS获益和ORR仅在PD-L1 CPS≥10的食管癌，以及ESCC中显示了显著的改善。这个差异提示在初诊的局部晚期或转移性食管癌患者中，从K药联合化疗一线治疗中获益的人群范围可以更广泛。

高ORR有望为更多患者带来治愈的可能

徐建明教授：在KEYNOTE-181研究中，K药单药二线治疗PD-L1 CPS≥10 ESCC的ORR达到25.0%，卡瑞利珠单抗二线治疗的ORR为20.2%。在KEYNOTE-590研究中，K药+化疗方案的研究者评估的ORR（RECIST v1.1）达到45.0% ，把化疗组的ORR（29.3%）提高了54%（P<0.0001）。在24个月时的肿瘤持续缓解人数是化疗组的3倍。

KEYNOTE-590：整体人群的ORR和DOR

45%的ORR意味着有接近一半的患者的肿瘤根据影像学评估可以缩小30% ，这是一个非常重要的进步，因为更高的ORR预示更优的预后，有助于加强医生和患者的信心；同时，更高的ORR意味着肿瘤有降期的可能，从而增加手术切除的几率，而手术切除仍然是当前食管癌患者获得长期生存获益甚至治愈的一个最主要的手段。

对于不可切除局部晚期食管癌，根治性同步放化疗是当前的标准治疗，但疗效仍不尽人意。相信KEYNOTE-590研究带来的高级别循证医学证据，尤其是其高ORR的结果将为未来针对这部分患者的临床研究带来全新的思路。

KEYNOTE-590为免疫新辅助治疗提振信心

徐建明教授：我国60%-70%初诊的食管癌患者已发展至局部晚期。手术结合新辅助化疗、放疗或同步放化疗是可手术切除的局部晚期食管癌的标准治疗。免疫治疗时代的到来为探索局部晚期食管癌治疗注入了全新的活力。免疫联合化疗、放疗或放化疗的各项研究都已在国内如火如荼地开展，K药+化疗治疗局部晚期和转移性食管癌的ORR在KEYNOTE-590这样一个III期临床研究中能达到45%，无疑为基于免疫治疗的新辅助联合治疗，尤其是为免疫联合化疗新辅助治疗的未来带来无限的想象和期待。我们有理由相信，当免疫治疗用于那些处于疾病早期的、免疫功能更完善的食管癌患者时，其疗效会更好。