List组Nat. Chem.：非经典碳正离子立体选择性转化的有机小分子控制

导读

最近，德国马克斯-普朗克研究所的Benjamin List课题组利用课题组发展的强酸性IDPi催化剂首次实现了非经典碳正离子即2-降冰片基碳正离子的立体选择性控制。该条件下，多种消旋的exo-或endo-降冰片基碳正离子前体均能立体选择性地与2,4,6-三甲氧基苯发生傅克烷基化反应生成碳碳键。通过同位素标记实验和DFT计算，作者发现反应的立体选择性源于非经典碳正离子的快速6,1-或6,2-氢迁移，催化剂和反应中间体通过静电作用、色散力等非共价形式发生相互作用。相关成果发表在Nat. Chem.（DOI: 10.1038/s41557-020-00558-1）上。

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非经典碳正离子，即2-降冰片基碳正离子是一种五配位（或更高）的以三中心两电子键形式存在的碳正离子。长久以来，关于该物种的争论在于该物种是否采用非经典的σ桥联结构（Fig.1a，1）还是作为两个快速平衡的经典碳正离子（Fig.1a, 2a&2b）存在。长期研究表明2-降冰片基碳正离子以1存在，但由于碳正离子中电荷的离域程度不同，因此分散的电荷能通过相邻烷基邻基参与作用稳定，所以该物种的存在形式可能介于1和2两种极限状态之间。

用催化剂控制碳正离子参与不对称反应是十分困难的，对于平面形状的三价碳正离子，其困难之处在于如何区分两个平面，但该类反应依然可以通过在碳鎓离子中心掺杂取代基以稳定空的p轨道并指导亲核试剂的立体选择性进攻。相比之下，2-降冰片基碳正离子由于活性高，且缺乏辅助因素作为指导，因此控制其反应过程更加困难。近日，德国马克斯-普朗克研究所的Benjamin List课题组利用强酸性的IDPi催化剂，通过催化剂与反应中间体的非共价作用控制非经典碳正离子的立体选择性转化，实现了碳碳键的形成（Fig.1d）。

1949年，Winstein等人发现，在酸性条件下，2-exo-和2-endo-降冰片基磺酸酯发生乙酸解反应后会生成消旋化的乙酸酯（Fig.1c）。作者等人设想利用Winstein反应的逆过程即可实现消旋2-降冰片取代物的光学纯富集以生成对映纯的产物。作者因此对该反应进行了研究。离去基团对选择性十分重要，较强酸性的离去基团能够引发不必要的背景反应造成立体选择性的降低，通过筛选，作者发现三氯亚胺酯是最优的离去基团（Fig.2a）。在对催化剂和亲核试剂的筛选过程中，作者发现IDPi 3是最优的催化剂，其他催化剂可能会活化三氯亚胺酯后与非经典碳正离子发生不可逆的结合进而阻滞反应继续进行，而2,4,6-三甲氧基苯是最优的亲核试剂。在该条件下，消旋的exo-4能以86%的收率和97：3的e.r.值生成傅克反应产物。进一步观察，作者发现这两种异构体的反应速率不同；而endo-构型的原料需要在更高的温度下进行反应，反应以69%的收率和88：12的e.r.值生成产物。exo-构型原料更高的反应活性可以归于C1-C6的邻基参与作用。

作者随后对多种非经典碳正离子的生成前体在该条件下的反应进行了尝试以确定不同离去基团对该反应的影响（Fig.3）。首先，在强质子酸催化剂3的作用下，降冰片烯8能在甲苯中发生质子化生成非经典碳正离子，在室温下以81%的收率和92：8的选择性生成目标产物。受此启发，作者尝试在相同条件下对9进行活化，结果表明碳碳σ键也能被活化生成相同中间体发生反应，以高收率和高立体选择性完成转化。随后，作者开创性地尝试了降冰片基氟化物rac-10的反应。IDPi催化剂能够与多种硅烷发生去硅基质子化反应原位生成不对称硅离子催化剂，该催化剂能活化碳氟键生成2-降冰片基碳正离子，为碳氟键的活化不对称反应提供了新思路。最后，作者以12为底物进行研究，在较高的催化剂负载（15 mol%）下，底物发生π-阳离子环化生成2-降冰片基碳正离子，随后与2,4,6-三甲氧基苯发生反应以77%收率和87：13的e.r.值生成目标产物。

最后，作者对反应机理进行了研究（Fig.4）。作者本打算通过核磁对反应中间体进行表征，但受限于机器的灵敏性和反应物种的高活性以及短寿命，核磁研究并没有得到有效信息。随后，作者分别对exo-和endo-底物进行了同位素标记并在标准条件下进行反应。结果表明，反应产物中各个位置均发生了不同程度的氘代，其中以C1，C2，C6氘代程度最高。降低exo-底物的反应温度能够降低分子内碳正离子重排向降冰片基骨架外围氘代的几率，但C1，C2，C6氘代的程度不受影响，表明反应的立体选择性源于快速的6,2-氢转移和6,1-氢转移。

作者同样使用DFT计算对反应的最可能中间体进行了计算。通过对离子对中间体进行优化，碳正离子通过短程的C–H··O，C–H··F和C–H··N非共价相互作用与催化剂相互作用。C1-C6键长（1.755 ）与C2-C6（1.782 ）键长相差较大，表明催化剂引起了桥连离子的扭曲。空间填充模型显示非经典碳正离子深深嵌入到催化剂缝隙中，其周围空间受限且高度不对称。

(图片来源：Nat. Chem.)

总结

德国马克斯-普朗克研究所的Benjamin List教授通过合理设计催化剂和反应历程，首次实现了非经典碳正离子的不对称转化，完成了其与2,4,6-三甲氧基苯的不对称傅克反应，为非经典碳正离子的控制奠定了基础。通过同位素标记实验和DFT计算，作者研究了反应机理，发现反应通过快速的6,2-氢转移和6,1-氢转移进行，催化剂与碳正离子的非共价作用引发了底物环的扭曲进而发生不对称转化。

撰稿人：H.D.

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