RATIONALE 304 ：替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌III期临床研究结果速览

前言

替雷利珠单抗是由百济神州自主研发的一种新型的人源化单克隆抗体，对程序性死亡受体-1（PD-1）具有高度的亲和力及特异性。与其他PD-1抗体相比，替雷利珠单抗Fc段经过基因工程改造，可最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR结合，从而消除抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），这可能是减少T细胞耗竭和抗PD-1治疗耐药的潜在机制1,2。

姚煜 教授

西安交通大学第一附属医院

主任医师 肿瘤内科副主任 博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中华肿瘤康复支持治疗学组副组长

中国医药教育协会肿瘤化疗专委会副主委

中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委

吴阶平肿瘤多学科诊疗委员会常委

CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常委

CSCO肺癌专业委员会委员

陕西省抗癌协会理事

陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员

西安市医学会肿瘤学分会主任委员

陕西省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主委

陕西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会副主任委员

陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委

西安市抗癌学会秘书长

JCO中文编委

初露峥嵘

替雷利珠单抗的单药治疗的三项临床研究(RATIONALE 001, RATIONALE 102, RATIONALE 206)3-5都已经全文发表，显示出了其在亚裔和非亚裔人群中良好的耐受性和抗肿瘤活性。2020年ESMO大会报道了RATIONALE 102研究中接受替雷利珠单抗长期治疗患者亚组（LTE人群Long-TermExposure,>12个月）更新数据6，本研究共纳入300例患者；其中70例患者接受＞12个月替雷利珠单抗治疗被纳入分析，所有LTE人群耐受性良好，AE均为轻到中度，中位随访时间29.7个月，ORR为55.7%，观察到明显的肿瘤退缩。中位OS仍未达到。

渐至佳境

在今年ASCO大会公布的RATIONALE 307研究证实替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂(ArmA)或白蛋白紫杉醇/卡铂(Arm B)对比单纯紫杉醇/卡铂(Arm C)作为一线治疗晚期鳞状NSCLC的有效性及安全性7，中位随访时间8.6个月后，ArmA/B对比ArmC组显著改善无进展生存(PFS)时间（中位PFS A vs C: 7.6m vs 5.5m HR 0.524, P=0.0001; B vs C PFS 7.6m vs 5.5m HR 0.478(0.336 - 0.679)，P<0.0001)，中位OS尚未成熟。报告的TRAEs与已知的含铂双药化疗的安全性谱一致；在双药化疗基础上联合替雷利珠单抗并未出现新的安全信号，大多数不良事件的严重程度为轻或中度，最常见与任意治疗相关的AEs(TRAEs)为化疗相关AE。

风云再起

在RATIONALE 307研究获得了重大成功之后，RATIONALE 304研究也取得了预期的阳性结果并在刚刚结束的2020ESMO及CSCO会议中进行了报道8,9。至此，替雷利珠单抗成为了国内首个同时攻克鳞癌、非鳞癌一线免疫治疗的临床研究。目前，NMPA药品审评中心（CDE）已先后受理替雷利珠单抗联合化疗的用于一线晚期鳞状和非鳞状NSCLC两项新适应症上市申请。

研究设计

RATIONALE 304为一项在中国人群中开展的替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的关键III期临床研究，共纳入334名IIIB及IV期非鳞NSCLC患者，采用了2：1比例的随机分组，试验组为替雷利珠单抗联合铂类+培美曲塞（A组，n=223），对照组为单纯标准化疗（B组，n=111），预设的分层因素包含了疾病分期和PD-L1表达水平这两个可能会影响研究结果的因素。主要终点为IRC评估的PFS，次要终点为ORR，DoR、OS及安全性。人群筛选方面，试验组与对照组基线均衡，PD-L1表达水平分布与真实世界数据相近。

研究结果

RATIONALE 304研究达到了主要研究终点，替雷利珠单抗较单纯化疗的PFS显著延长，试验组的中位PFS达9.7个月，相较对照组进展风险下降36%，HR=0.645（95%CI 0.462-0.902），研究者评估的结果中，试验组的中位PFS达8.7个月，相较对照组进展风险下降44%，HR=0.561（95%CI 0.411-0.767）。研究者与IRC评估的PFS结果相似。

次要研究终点中，ORR显著提升，联合治疗组达57.4%，优于对照组36.9%；DoR为8.5个月；且联合治疗组有3.1%的患者达到了CR。

研究数据截止日期2020年1月23日，中位随访时间为9.8个月（95％CI：9.23至10.38个月），OS有延长的趋势，但数据尚未成熟，联合治疗组6个月OS率达到92.7%。

安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗较单纯化疗未显著增加毒性，常见AE为化疗相关AE，无新发AE。

未来可期

替雷利珠单抗已有多个肺癌领域的III期临床试验开展，未来将有更多的数据公布，涵盖新辅助治疗到晚期的不同阶段，研究布局和病理类型非常全面，有望为更多患者提供更优的免疫治疗方案。

专家点评

近年来，PD-1/PD-L1抑制剂和化疗联合治疗的方案已经在不同瘤种中显示出了它的优势。百济神州的替雷利珠单抗是我国自主研发的首个同时在鳞状和非鳞NSCLC获得Ⅲ期研究成功的PD-1抗体。RATIONALE 304研究告诉我们，在晚期NSQ患者中，相比单独使用化疗，替雷利珠单抗联合治疗方案可显著改善PFS（中位PFS 9.7 vs 7.6个月，p=0.0044），HR=0.645（95%CI 0.462-0.902），并具有更高的ORR和更长的DoR，安全性方面替雷利珠单抗联合化疗耐受性良好，无新发不良事件。国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）也已受理替雷利珠单抗在鳞癌和肺鳞癌2项适应症上市申请且正在审评过程中，为NSCLC患者提供更多的治疗选择。

参考文献：

1. LeeA, Keam SJ. Tislelizumab: first approval. Drugs. 2020;80:617-624.

2.Dahan R, Sega E, Engelhardt J, Selby M, Korman AJ, Ravetch JV. CancerCell. 2015;28(3):285-295.

3. DesaiJ, Deva S, Lee JS, et al. J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000453.

4.Shen L, Guo J, Zhang Q, et al. J Immunother Cancer.2020;8(1):e000437.

5.Wang Z, Zhao J, Ma Z, et al. Lung Cancer. 2020;147:259-268.

6.2020ESMO Poster 522P.

7.WangJ, Yu X, Lu S, et al. Phase 3 study of tislelizumab pluschemotherapyversus chemotherapy alone as first-line treatment foradvancedsquamous non-small cell lung cancer. Poster presented at:AmericanSociety of Clinical Oncology May 29-31, 2020; Chicago, IL

8.ShunLu, et al. 2020 ESMO (RATIONALE 304).

9.ShunLu, et al. 2020 CSCO (RATIONALE 304).