Nature | 去棕榈酰化循环对炎症性肠病的促进作用

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炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s Disease，CD），是一种免疫因素参与的慢性肠道炎症，目前尚无针对性的有效治疗手段【1】。JAK2 (Janus Kinase 2)/STAT3 (Signal transducer and activator of transcription 3)信号通路促进原始T细胞向辅助T淋巴细胞（Th17）分化参与了炎症性肠病的发生和发展【2-4】。因此，探究Th17细胞分化过程中关键分子的调控机制，对于理解炎症性肠病和探寻治疗手段有重要意义。

2020年10月7日，霍华德休斯医学研究所（HHMI）、康奈尔大学林合宁团队在Nature杂志发表题为“A STAT3 palmitoylation cycle promotes TH17 differentiation and colitis”的研究论文。该工作揭示了一种新的STAT3调控机制以及这一调控机制对Th17细胞分化和结肠炎症的影响。

这一调控机制通过棕榈酰化修饰来实现。棕榈酰化是一种重要的蛋白质翻译后修饰，主要发生在蛋白质半胱氨酸残基上。棕榈酰转移酶（DHHCs）和酰基蛋白硫酯酶（APTs）参与棕榈酰化修饰的调控，棕榈酰化是蛋白质向细胞膜迁移的重要手段【5,6】。

JAK2/STAT3是促进炎症和肿瘤的重要信号通路，细胞外的IL-6（白介素-6）活化细胞膜上的JAK2后，进而活化STAT3，磷酸化的STAT3返回细胞核，作为转录因子促进下游基因表达【7】。

STAT3棕榈酰化-去棕榈酰化循环

在本项研究中，研究人员发现STAT3第108位点的半胱氨酸可以被棕榈酰化修饰。STAT3的棕榈酰化促进了其向细胞膜的迁移。这种迁移有助于STAT3和膜蛋白JAK2的相互作用，并被JAK2磷酸化。研究人员进一步对APT家族蛋白筛选验证发现APT2是STAT3的去棕榈酰化酶，去棕榈酰化的过程有助于磷酸化的STAT3蛋白向细胞核迁移和其转录功能的发挥。这种DHHC7和APT2介导的STAT3棕榈酰化-去棕榈酰化循环共同促进STAT3在细胞内的激活与穿梭，促进Th17细胞分化。有意思的是，APT2对磷酸化的STAT3有更好的亲和性，这意味着APT2可以相对更多的促进活化后的STAT3返回细胞核。这使得棕榈酰化循环更有效率，避免了循环的空转和生物能量的浪费。研究人员分别以DHHC7和APT2为阻断靶点来抑制STAT3棕榈酰化-去棕榈酰化循环，验证了阻断该循环对Th17细胞分化的抑制作用和对结肠炎模型小鼠的保护作用。更重要的是，在炎症性肠病患者体内, DHHC7和APT2的表达水平高于正常人体内水平，表明这一调控机制在人类炎症性肠病患者有重要作用。

DHHC7和APT2参与了STAT3棕榈酰调控

该研究为炎症性肠病的治疗提供了新的靶点，也为理解蛋白质棕榈酰化的功能提供了重要信息。

文章的第一作者是张明明，霍华德休斯医学研究所和康奈尔大学的博士后。其他主要作者是四川大学华西医院老年科的周黎行博士和南京医科大学的研究生徐月节，南京大学医学院附属鼓楼医院邹晓平教授团队提供了病人样品，康奈尔大学分子医学系Maurine Linder教授提供了质粒和课题指导。其他参与作者有康奈尔大学杨敏博士、Tatsiana Kosciuk博士、陈肖博士、实验技术员吕璇，以及博士生徐一籁和Garrison Paul Komaniecki。

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2799-2

制版人：Kira

参考文献

1. Coskun, M., Vermeire, S. & Nielsen, O. H. Novel Targeted Therapies for Inflammatory Bowel Disease.Trends in Pharmacological Sciences, 127-142 (2017).

2. Mangan, P. R. et al. Transforming growth factor-β induces development of the TH17 lineage.Nature441, 231-234 (2006).

3. Zhou, L. et al. Faecalibacterium prausnitzii Produces Butyrate to Maintain Th17/Treg Balance and to Ameliorate Colorectal Colitis by Inhibiting Histone Deacetylase 1.Inflamm Bowel Dis(2018).

4. Britton, G. J. et al. Microbiotas from Humans with Inflammatory Bowel Disease Alter the Balance of Gut Th17 and ROR gamma t(+) Regulatory T Cells and Exacerbate Colitis in Mice.Immunity50, 212-+ (2019).

5. Jiang, H. et al. Protein Lipidation: Occurrence, Mechanisms, Biological Functions, and Enabling Technologies.Chem Rev118, 919-988 (2018).

6. Linder, M. E. & Jennings, B. C. Mechanism and function of DHHC S-acyltransferases.Biochem Soc Trans41, 29-34 (2013).

7. Johnson, D. E., O'Keefe, R. A. & Grandis, J. R. Targeting the IL-6/JAK/STAT3 signalling axis in cancer.Nat Rev Clin Oncol15, 234-248 (2018).