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生物大分子的液-液相分离(liquid-liquid phase separation, LLPS) 是近几年来生命科学领域的一个突破性的发展方向。蛋白质相分离广泛存在于细胞中，驱动多种重要的生物学功能。对生物大分子液-液相分离的深入研究提供了一个全新的视角来诠释生命体运行的基本规律，阐明了众多之前难以解释的细胞生物学现象。更为重要的是，蛋白质的相分离不仅在生理过程中扮演重要的角色，其与人类多种重大疾病密切相关（如：神经退行性疾病、肿瘤及自身免疫性疾病等）。因此，系统研究不同蛋白的异常相分离在病理过程中的作用对于阐释相应疾病的发病机理及提供新的治疗策略和手段至关重要。
非受体酪氨酸磷酸酶SHP2在RAS/MAPK信号通路传导中起关键作用。SHP2磷酸酶活性受其自身构象变化调节。SHP2蛋白的突变与多种人类发育性疾病密切相关，50%的努南综合症(NS)和90%的豹皮综合症(NS-ML)患者都携带SHP2的生殖系杂合突变。努南综合症中的SHP2突变使SHP2处于“打开”的构象，导致SHP2酶活激活。而豹皮综合症中的突变位于SHP2催化结构域上,使SHP2失活。然而，努南综合症和豹皮综合症两种发育障碍的患者却有着极其相似的临床症状。为什么酶活缺失的SHP2突变与酶活增强的SHP2突变会导致临床表型如此相似的疾病？这一直是本领域尚未解决的棘手难题。
2020年9月30日，中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心朱继东课题组与刘聪课题组合作在Cell期刊上发表了文章“Phase separation of disease-associated SHP2 mutants underlies MAPK hyperactivation”。该工作首次发现了非受体酪氨酸磷酸酶SHP2在人类发育性疾病如努南综合症和豹皮综合症中的基因突变导致SHP2的异常液-液相分离，进而激活SHP2的磷酸酶活性及下游的MAPK信号通路。该工作通过引入SHP2相分离的概念，解开了本领域中的一个长期未解之迷 --- 努南综合症和豹皮综合症中不同类别的SHP2突变导致相似临床表型，并为发展小分子药物治疗SHP2异常相分离引起的人类发育性疾病提供了新的思路和策略。
研究人员在本工作中首次发现，努南综合症和豹皮综合症的不同位点突变都能促进SHP2在体外和细胞中发生异常的液-液相分离。研究团队进一步揭示SHP2相分离是由磷酸酶催化结构域表面多个正/负电富集区域通过多价态静电相互作用介导，SHP2突变体的构象变化直接影响其相分离能力。更重要的是，SHP2突变体的相分离对于RAS-MAPK通路的活化至关重要，SHP2突变体分相形成的蛋白凝聚体能够招募野生型SHP2并极大的促进SHP2的磷酸酶活性，从而激活MAPK信号通路。
图：疾病突变SHP2蛋白获得异常相分离能力并促进MAPK信号通路
本工作首次发现磷酸酶具有相分离的能力，暗示蛋白相分离可能作为细胞调节磷酸酶活性的一个重要方式；揭示了基因突变可通过直接改变蛋白相分离能力导致不同人类发育性疾病，进一步夯实了蛋白相分离紊乱在人类重大疾病中的关键作用；发现SHP2变构抑制剂ET070通过将SHP2锁定在“关闭”构象来抑制SHP2突变体的相分离能力，为通过小分子抑制蛋白相分离紊乱来治疗相关人类重大疾病提供了全新的策略。
上海有机所生物与化学交叉研究中心朱继东研究员和刘聪研究员为本工作的共同通讯作者。交叉研究中心博士研究生朱光亚、谢菁菁、孔文娜和谢静菲为共同第一作者。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.002
制版人：琪酱
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