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Nat Chem Biol | 张余课题组揭示细菌MerR家族转录激活机制

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  责编 | 兮

  俗话说“位置决定立场”。细菌的转录因子在启动子DNA上面的结合位置也决定了它的立场,在绝大多数情况下,转录因子结合在RNAP识别核心区域上游发挥转录激活效果,转录因子结合在RNAP识别核心区域中间或者下游则发挥转录抑制效果。而细菌MerR家族转录因子则独树一帜,它能够“出淤泥而不染”,其结合在RNAP识别核心区域内部却能够激活下游基因转录。

  大肠杆菌是探索转录以及转录调控的经典模型,很多重要的规律均从之发现。Thomas A. Steitz和Richard H. Ebright课题组分别于2016年和2017年在Science杂志报道了经典的大肠杆菌转录因子CRP(cAMP receptor protein)的两类转录激活复合物(Class I和Class II)的结构,揭示了绝大多数转录因子“位置决定立场”的原因。结构发现,只有当转录因子结合在RNAP识别的核心区域(-35区和-10区)的上游的特定位置时,才能够在结合DNA的同时,与RNAP全酶的a亚基或者s因子发生相互作用,将RNAP招募到启动子DNA。

  

  Class I 和 Class II 转录激活模型

  细菌MerR转录因子家族因40年前第一个该家族蛋白MerR (Mercuric -responsive transcriptional regulator) 而得名。这类转录因子通过直接结合相应配体,响应胞内金属离子,氧化状态,以及抗生素胁迫,随后启动相应抗性基因的表达。该家族多个成员被用于开发高灵敏度的水体重金属生物传感器。MerR家族转录因子转录调控的特殊性在于:1)MerR结合位点与RNAP识别的核心区域重叠却激活转录;2)MerR能够将一个失活的启动子DNA结构转变为活性构象(MerR调控的启动子DNA核心区域的-35区和-10区具有19 bp距离,而RNAP只能识别-35区和-10区距离为17±1 bp的启动子DNA)。

  2020年9月28日,中国科学院分子植物科学卓越创新中心的张余/浙江大学冯钰/美国西北大学Thomas O’ Halloran课题组在Nature Chemical Biology杂志发表了“CueR activates transcription through a DNA distortion mechanism”研究论文,报道了MerR家族转录因子CueR(Copper-responsive regulon transcription regulator)的转录激活复合物电镜结构,揭示了一种新颖的转录激活机制。

  

  文章作者解析了大肠杆菌的MerR家族蛋白CueR, 其配体Ag+, 启动子DNA,以及RNAP的复合物电镜结构。该结构揭示了CueR, 启动子DNA以及RNAP的相互作用方式。结构显示CueR结合在启动子DNA的两个关键区域-35区和-10区之间,使双链DNA在四个位置发生了弯折,特别是位于CueR二聚体中心的位置,DNA发生了约90度的弯曲。这种由CueR结合导致的启动子DNA弯曲,使 19 bp的-35/-10间隔区域重新压缩到了17 bp的物理距离,从而将启动子DNA转变成活性构象。另外,该结构还显示虽然CueR在启动子DNA上的结合位点与RNAP聚合酶的结合位点完全重叠,但是CueR结合在启动子DNA的一个侧面,而RNAP结合在启动子的另一个侧面,CueR与RNA聚合酶没有相互作用,二者互不干扰。这一点也与Class I以及Class II的转录激活机制完全不同。因此,该研究解析了以CueR为代表的MerR家族转录激活复合物结构,揭示了其不依赖与RNA聚合酶的相互作用,仅通过改变DNA构象激活转录的新型转录激活机制-- Class III 转录激活机制。

  

  论文第一作者为张余课题组博士生方城力和美国西北大学(Northwestern University)Steven J. Philips博士。浙江大学医学院冯钰研究员,美国西北大学Thomas V. O’Halloran教授以及张余研究员是该论文的通讯作者。

  https://www.nature.com/articles/s41589-020-00653-x

  制版人:琪酱

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