更多降糖药物的心血管获益循证研究，尽在EASD 2020……
糖尿病患者易发生心血管疾病（CVD) ，始于1948年的美国Framingham心脏研究就证实糖尿病人群发生 CVD 的风险约为非糖尿病人群的 2.5 倍[1]。而且CVD 是 2型糖尿病（T2DM） 患者最主要的死亡原因[2]。因此，糖尿病临床治疗理念也逐渐从关注血糖达标、以患者为中心、血糖/结局双中心，转向重视心肾结局[3]。那目前全球范围内T2DM合并CVD是否有改观？
首个聚焦于当代医疗背景下T2DM患者的心血管健康的跨国大型流行病学研究——CAPTURE研究，于今年第56届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2020）给出了答案！
CAPTURE研究：
首个跨多国的T2DM合并CVD流行病数据大调查
既往也有关于T2DM合并CVD的研究，但针对全世界范围的T2DM合并CVD的流行病学数据匮乏。CAPTURE研究是首个集齐了包括中国在内的13国T2DM患者（阿根廷、澳大利亚、巴西、捷克共和国、中国、法国、匈牙利、以色列、意大利、日本、墨西哥、沙特阿拉伯和土耳其）。
研究收集了2018年12月到2019年12月多国的初级医疗中心、专科医疗中心9823名2型糖尿病患者的数据。这些患者的入组标准为年龄大于18岁，确诊2型糖尿病至少180天。其中4502例来自初级医疗中心，5321例来自各国的专科医疗中心。纳入患者的年龄均大于18岁，中位年龄为64.0岁（IQR 56.0-71.0），患糖尿病时期长达10.7年（5.6-17.9），45.5%的患者为女性。
图1 CAPTURE研究遍布的地图（绿色为纳入研究的国家/地区）
循证和指南早已支招，但结果有点意外！
根据CAPTURE 研究结果来看，T2DM患者中约有1/3（31.8%）的患者患有心血管疾病，这一数据与既往的研究结果14.6%-35.4%患者合并CVD类似[4-6]。
但令人惊讶的是，仅有2/10的T2DM患者接受了有心血管获益的降糖药物治疗（图2）。其具体用药数据为：双胍类降糖药占75.6%，二肽基肽酶4抑制剂占29.2%，磺脲类药物占21.6%，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）占16.0%，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）占10.1%，胰岛素占37.7%。其中使用包括GLP-1 RA在内的改善心血管的降糖药共占21.9%。
图2 仅有2/10的2型糖尿病患者在接受有心血管获益的降糖治疗
该研究是从2018年12月开始，而在这之前已有CVOT研究在证实新型降糖药物（GLP-1RA与SGLT-2i）在保障心血管安全性的同时，还显示出了心血管获益结果。如，2016年美国糖尿病协会（ADA）会上揭晓的LEADER研究。结果显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽显著减少MACE（心血管死亡、非致死心梗、非致死卒中复合终点）发生风险达13%（图3）。
图3利拉鲁肽显著减少MACE发生风险
与安慰剂相比，利拉鲁肽显著降低心肌梗死发生风险14%（HR=0.86 95%CI 0.73–1.00，p=0.046）；显著降低心血管死亡风险22%（HR=0.78 95%CI 0.73–1.00，p=0.007），降低全因死亡风险15%（HR=0.85 95%CI 0.73–1.00，p=0.02）。基于LEADER研究的积极结果，利拉鲁肽注射液（诺和力）也成为中国唯一获批降低心血管不良事件发生风险适应证的降糖药！
2018年美国糖尿病协会（ADA）指南推荐[7]。对于血糖不达标、合并心肾疾病的T2DM患者，推荐联合有心血管获益的GLP-1RA或SGLT-2i，通常首选GLP-1RA。后续在2019年与2020年ADA《糖尿病医学诊疗标准》中也做了一致的推荐[8-9]。此外，多国指南也对该推荐做出同步更新，如我国的《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》，共识指出：对于T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或CVD风险极高危的患者，不论其糖化血红蛋白（HbA 1C ）是否达标，建议联合具有心血管获益证据GLP‐1RA或SGLT2i，以降低CVD事件风险[3]。
ASCVD仍是重灾区：
9/10的T2DM患者合并ASCVD
根据CAPTURE研究结果，T2DM合并CVD患者中，9/10（85.8%）的2型糖尿病患者患有ASCVD。既往研究也证实，糖尿病患者易发生CVD，CVD的最主要原因是动脉粥样硬化[3]，由其所致者称为ASCVD，包括冠状动脉疾病、缺血性卒中及外周动脉疾病。
众所周知，ASCVD是全身性疾病，其发生发展过程主要是血管壁斑块形成，造成管腔狭窄，导致血流量减少。斑块形成后可使血小板聚集，形成血栓，进一步堵塞血管，导致血管栓塞、卒中等疾病的发生（图4）。动脉粥样硬化的发生机制涉及到以下几个方面：血脂代谢异常、血管内膜下脂蛋白修饰、炎性细胞黏附和浸润、泡沫细胞的形成、细胞凋亡和坏死、平滑肌细胞（SMC）增殖和基质合成、钙化、新生血管生成、动脉重塑、纤维帽破裂和血栓形成等 [10] 。
图4 粥样硬化斑块的形成和破裂过程
经CVOT研究证实心血管获益的降糖药中，有些药物在改善ASCVD中也有突出的表现，具有明确的作用机制。如利拉鲁肽，它可通过独特机制抑制ASCVD斑块的发生、发展。主要包括以下4大机制：
A.减轻氧化LDL（ox-LDL）诱导的血管内皮损伤；
B.抑制晚期糖基化终末产物(AGE)诱导的冠状动脉平滑肌细胞改变；
C.减少高血脂、糖尿病导致的动脉硬化斑块形成；
D.可抑制血小板激活和聚集。
经验总结
从CAPTURE研究结果来看，目前患有2型糖尿病合并CVD的患者人口比例仍较大，尤其是合并ASCVD，但使用具有心血管明确获益的降糖药物的患者比例仍相对较低，也再次提示在2型糖尿病患者的管理中应注意CVD风险因素，对于T2DM合并ASCVD患者，根据指南以及循证应选择有心血管获益的降糖药物。
参考文献：
[1]Lioutas VA, Beiser AS, Aparicio HJ, Himali JJ, Selim MH, Romero JR, Seshadri S. Assessment of Incidence and Risk Factors of Intracerebral Hemorrhage Among Participants in the Framingham Heart Study Between 1948 and 2016. JAMA Neurol. 2020 Jun 8:e201512.
[2]Bragg F, Holmes MV, Iona A, Guo Y, Du H, Chen Y, Bian Z, Yang L, Herrington W, Bennett D, Turnbull I, Liu Y, Feng S, Chen J, Clarke R, Collins R, Peto R, Li L, Chen Z; China Kadoorie Biobank Collaborative Group. Association Between Diabetes and Cause-Specific Mortality in Rural and Urban Areas of China. JAMA. 2017 Jan 17;317(3):280-289. doi: 10.1001/jama.2016.19720. PMID: 28114552; PMCID: PMC6520233.
[3].中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识[J].中华糖尿病杂志,2020,12(06):369-381.
[4] Acs A , Ludwig C , Bereza B , et al. Prevalence of Cardiovascular Disease In Type 2 Diabetes: A Global Systematic Review[J]. Value in Health, 2017, 20(9):A475.
[5]Lautsch D , Wang T , Yang L , et al. Prevalence of Established Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus in the UK[J]. Diabetes Therapy, 2019:1-7.
[67]Ji L , Hu D , Pan C , et al. Primacy of the 3B approach to control risk factors for cardiovascular disease among type 2 diabetes[J]. The American Journal of Medicine, 2013, 126:925e11-92522.
[76]Davies M J , D’Alessio, David A, Fradkin J , et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)[J]. Diabetes Care, 2018, 41.
[8]Addendum. 7. Diabetes Technology: Standards of Medical Care in Diabetes—2020. Diabetes Care 2020;43(Suppl. 1):S77–S88 American Diabetes Association Diabetes Care Aug 2020, 43 (8) 1981; DOI: 10.2337/dc20-ad08c
[98]John B. Buse, et al.Standards of Medical Care in Diabetes—2019[J] European Heart Journal (2019) 00, 1-69.
[109]郑霞霞,丁家望,童晓红.动脉粥样硬化易损斑块形成和破裂的研究进展[J].生命的化学,2015,35(01):51-56.
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