张彦娜教授：聚焦ESMO——安罗替尼联合化疗为铂耐药卵巢癌患者带来希望曙光

安罗替尼联合培美曲塞为铂难治和铂耐药EOC治疗带来新希望。

卵巢癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。在我国，卵巢癌发病率居女性生殖系统恶性肿瘤第3位，而死亡率居第二位 [1] 。卵巢恶性肿瘤最常见的病理类型为上皮性癌（EOC），一线铂类联合紫杉类化疗治疗EOC的有效率达80％以上，但大部分患者会复发，多数患者死于肿瘤复发耐药 [2] 。如何应对复发耐药成为卵巢癌治疗面对的重大难题之一。

在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，中国创新药安罗替尼联合化疗治疗用于铂耐药EOC的一项II期研究公布了结果。对此，“医学界”有幸邀请到该项研究的主要研究者——来自中山大学肿瘤防治中心的张彦娜教授，对研究结果进行了深入解读。

研究壁报展示

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安罗替尼+培美曲塞治疗铂耐药EOC，ORR达35.3% ，DCR达100%

研究背景：安罗替尼单药治疗铂耐药复发性卵巢癌彰显疗效

以铂类为基础的化疗是卵巢癌的一线化疗方案，但是部分患者在含铂化疗期间即出现疾病进展（铂难治），部分患者在含铂化疗后6个月内进展（铂耐药）。含铂化疗后6个月之后进展的铂敏感复发性患者虽然可以再次尝试铂类化疗，但是绝大部分患者最终仍会发展为铂耐药。对于铂难治和铂耐药复发的患者，一直缺乏有效治疗方案。近年来，靶向治疗和免疫治疗等新的治疗方案进入研究者视野。

安罗替尼是正大天晴自主研发的口服酪氨酸酶抑制剂（TKI），可抑制VEGFR2/3、FGFR1-4、PDGFR α/β、c-Kit和Ret，目前已经获批用于晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌及软组织肉瘤。

2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布的一项前瞻性、单臂、单中心的II期研究显示，安罗替尼单药治疗铂耐药复发性卵巢癌的ORR达35.7%，DCR达85.7%，提示了安罗替尼在卵巢癌治疗中的良好潜力。

研究设计：安罗替尼+培美曲塞联合治疗铂难治和铂耐药EOC

张彦娜教授介绍：“EOC约占卵巢恶性肿瘤的50%~70%，多数EOC患者被确诊时已经是晚期，经治疗后3年内复发率高达70%。目前晚期卵巢癌治疗手段有限，标准治疗方案一直是肿瘤细胞减灭术 + 化疗，但疗效不尽人意。

本次ESMO大会上公布的这项II期研究纳入既往至少接受过两种不同化疗方案治疗（含铂的化疗方案的一线化疗方案），确诊为铂难治或铂耐药的EOC患者，所有患者接受安罗替尼（12 mg/次，qd，1-14天）联合培美曲塞（0.5 g/m2，第1天）治疗，21天为一周期。

联合治疗6个周期后，接受安罗替尼单药12mg（12 mg/次，qd，1-14天，每三周一周期）维持治疗，直到疾病进展。本研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和安全性。”

ORR达35.3%，DCR达100%，联合治疗具有重大临床价值

2018年7月至2020年5月，研究共纳入20例EOC患者，其中17例患者可评价疗效。入组前中位化疗次数为4次（范围：2-10）。55%的患者既往接受过抗血管生成治疗。中位随访时间为9.9个月(95%CI：5.3-14.5)。

评估结果显示， 6例患者达到PR，11名患者SD，ORR为35.3% (95% CI 14.2 - 61.7)， DCR为100% (95% CI 80.5-100），中位PFS为9.3个月（95%CI: 6.0-12.6），中位OS尚未达到。

分层分析显示，既往仅接受过化疗的患者与接受过抗血管生成治疗的患者的ORR分别为55.6%（95%CI: 21.2-86.3），和12.5%（95%CI: 0.3-52.7），P=0.131；中位PFS分别为9.3个月（95%CI：8.3-10.3）和6.7个月（95%CI：6.4-7.0） ，P=0.292。

张彦娜教授表示：“该研究纳入了接受过多线化疗的铂难治或铂耐药患者，以及接受过抗血管生成治疗的患者，联合用药方案在这些患者中都表现出了良好的疗效。”因此，该方案具有一定的临床价值。

表1 研究疗效结果

耐受性较好，未出现意外安全事件和与治疗相关的死亡

研究常见的AE为1级或2级，包括手足综合征（40%）、高血压（35%）、过敏性皮疹（30%）和疲乏（25%）等。有2例高级别AE，分别为3级牙龈肿痛和4级血红蛋白减少。未出现意外安全事件和与治疗相关的死亡。

表2 安全性结果

安罗替尼在卵巢癌中的应用价值和未来发展方向

在采访的最后，张彦娜教授表示：“安罗替尼是小分子多靶点抗血管生成药物，在临床应用中观察到耐受性良好，在卵巢癌尤其是铂耐药卵巢癌治疗中具有广阔的应用前景。未来发展方向包括安罗替尼联合其他化疗药物或其他靶向药物治疗晚期卵巢癌等，期待更多、更好的研究数据面世。”

结 语

对于铂耐药复发性卵巢癌，单纯化疗效果不理想，患者预后较差。安罗替尼作为多靶点抗血管生成药物，在之前单药治疗铂耐药复发性卵巢癌的研究中显示了良好潜力。

在本次ESMO上公布的该项II期临床研究探索了安罗替尼联合培美曲塞治疗铂难治和铂耐药EOC的疗效和安全性，结果显示联合治疗的ORR达到35.3%，DCR达到100%，且安全性良好，为铂难治和铂耐药EOC治疗带来了新的选择。

专家简介

张彦娜教授

• 中山大学肿瘤防治中心，主任医师、博士后导师；

• 1986年7月毕业于中山医科大学。30余年来，致力于医学教育、医疗及临床科研工作。目前已毕业研究生数十人；连续多年获岭南名医称号；

• 先后发表SCI等专业论著70余篇。目前在研国自然基金两项；在研研究者发起的临床研究一项；

• 作为第二完成人获得2018年度广东医学科学技术一等奖——宫颈癌发生发展的分子机制及预防和治疗的相关研究；

• 主攻方向为宫颈癌基因驱动的耐药及转移的分子机制、治疗靶点的研究以及卵巢癌耐药及转移分子机制的研究。

参考文献

[1] 郑荣寿,孙可欣,张思维,等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(1):19-28.

[2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会.卵巢癌诊疗规范（2018年版）[EB/OL].[2018-12-13].

http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201812/b21802b199814ab7b1219b87de0cae51.shtml