男性更易患结直肠癌，与雄性激素水平有关，山东大学揭示背后原因

据世界卫生组织（WHO）最新统计，结直肠癌是全球范围内发病率排名第三、致死率排名第二的癌种。结直肠癌可能发生在任何年龄，但大多只影响老年人，它通常开始于结肠内部形成的称为息肉的小而良性的细胞团，但随着时间的流逝，其中一些息肉可能会变成癌性。

在美国和其他一些发达国家，结直肠癌的发病率已经稳定或正在下降，但是在某些发展中国家，尤其是中国，结直肠癌的发病率和死亡率正在增加。

尽管我们在结直肠癌的手术技术和治疗方面已经取得了很大的进步，但在过去的几十年中，结直肠癌患者的5年相对生存率没有显著提升。因此，迫切需要更好地了解调控结直肠癌发生和发展的分子机制。

此外，研究表明，男性结直肠癌的发病率更高，且男性结直肠癌患者死亡率明显高于女性患者。但是，这种性别差异的分子机制仍然未知。

近日，山东大学齐鲁医学院李景新团队等在 Stem Cell Reports 杂志发表了题为：Androgen Maintains Intestinal Homeostasis by Inhibiting BMP Signaling via Intestinal Stromal Cells 的研究论文。

该研究揭示了雄性激素通过靶向肠道基质细胞中的雄性激素受体，负向调控BMP喜好通路，从而在肠道干细胞增殖和分化中的作用。该研究为男性结直肠癌的高发病率提供了可能的解释。更重要的是，该研究为通过调控雄性激素来治疗结直肠癌奠定了基础。

许多与生活方式有关的因素都与结直肠癌有关，饮食、体重和运动与结直肠癌风险之间的联系比其他类型的癌症更为紧密。而且结直肠癌受到性别的强烈影响，男性的发病率和死亡率明显高于女性。

先前已经证明，肠和结肠上皮之间的排列和干细胞微环境相似，通过调节小鼠中的雄激素水平，研究团队发现高雄激素水平会导致肠道干细胞（ISC）分裂得比平时更多，同时产生的成熟上皮细胞也更少。

接下来，研究团队进行了睾丸切除术、卵巢切除术，以及在雄性小鼠中抑制雄激素受体，以研究雄激素对肠道干细胞（ISC）终末分化的影响。

研究结果表明，与对照组相比，睾丸切除术后雄性的杯状细胞、肠内分泌细胞和Paneth细胞均增加，补充二氢睾丸激素（DHT）可以逆转这种现象。还发现雄激素可能会减少分泌谱系和肠上皮细胞的数量。

然后，研究人员在睾丸切除的雄性小鼠体内选择性抑制了BMP通路，结果与外源雄激素的反向作用一致，BMP抑制剂逆转了由睾丸切除引起的分泌谱系的增加和细胞增殖的减少。

研究人员还抑制了BMP下游信号（Id1和Msx1）的上调，进一步证明雄激素可能是BMP通路的选择性抑制剂。

相反，雄激素受体激动剂抑制肠道干细胞（ISC）分化，但增加卵巢切除小鼠的细胞增殖。从机制上讲，雄激素受体的激活会增加原代基质细胞中BMP抑制剂的表达，但会降低BMP4和Wnt抑制剂的表达，从而促进肠道类器官的生长。

总的来说，该研究揭示了雄性激素在促进增殖和抑制分化中的作用，表明基质细胞构成了肠道干细胞的微环境，为男性结直肠癌的高发病率提供了可能的解释。更重要的是，该研究为通过调控雄性激素来治疗结直肠癌奠定了基础。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2020.08.001