ESC新研究，再证ARNI心肾保护作用！

作为心衰治疗药物的翘楚，ARNI在肾脏中的保护作用也已被众多研究所证实，相信未来其在肾脏领域必定会占有一席之地。

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）的问世让沉寂多年的心衰药物治疗领域终于迎来突破，PARADIGM-HF、PARAGON-HF、EVALUATE-HF及PROVE-HF等一系列研究先后证实了目前唯一上市的ARNI——沙库巴曲缬沙坦的心脏获益，包括今年欧洲心脏病学会年会（ESC 2020）新公布的PARALLAX研究。

随着研究进展，沙库巴曲缬沙坦的肾脏获益也不断披露，ARNI具有何种心肾保护作用？ESC2020的新研究给我们带来了新的启示。

ESC新研究：全射血分数人群均有获益

ESC2020大会上公布的PARALLAX研究是一项前瞻性的随机、双盲、对照研究[1]，纳入了2572名年龄≥45岁的左室射血分数（LVEF）>40%的心衰患者，随机给予沙库巴曲缬沙坦（治疗组）或依那普利、缬沙坦、安慰剂（对照组）治疗。

结果提示，治疗组在随机化12周时氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）较基线下降18%，较对照组显著降低16%，而且此优势早在治疗4周时即达显著，持续至随访结束。与对照组相比，治疗组还可显著降低首次心衰住院风险达51%（P=0.005），心衰住院或死亡复合事件风险达36%（ P=0.034，图1）。

图1 沙库巴曲缬沙坦显著降低心衰住院或死亡复合事件风险达36%

此外，与对照组相比，治疗组患者肾功能恶化速度显著延缓（P=0.0158）（图2）。

图2 沙库巴曲缬沙坦治疗显著降低患者肾功能减退速度

PARALLAX研究成果恰好成为了里程碑式的PARADIGM-HF研究的有力补充，证实了沙库巴曲缬沙坦在全心衰患者人群中的心肾获益。

保心还能护肾，ARNI打破恶性事件链

众所周知，心脏和肾脏是高血压损害的主要靶器官，高血压能导致心室肥厚和心脏扩大，肾小球纤维化、肾脏缺血等，最终导致心肾功能衰竭。降压是打破心肾事件链的重要方案，但应用传统RAAS抑制剂后，患者血压仍可能保持较高水平，还面临着较高的心血管残余风险及死亡风险。

ARNI的问世很好地契合临床对于降压和药物安全性的需求。沙库巴曲缬沙坦的双重作用机制使其在针对传统肾脏保护靶点肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）外，还通过增强利钠肽系统活性，平衡肾血流，增加肾小球滤过率，发挥1+1＞2的作用，在有效降压、逆转心脏重构、保护心脏的同时，达到减少肾脏纤维化、改善肾脏血流动力学等有益作用。

而沙库巴曲缬沙坦在肾脏中的获益其实早已被一系列研究证实。

▎强效降压

一项多中心、随机、双盲、阳性对照、平行研究[2]，评估了亚洲轻中度原发性高血压患者（中国患者占85%）使用沙库巴曲缬沙坦与奥美沙坦后的疗效和安全性。

该研究入选了未经治疗或接受过抗高血压药物治疗的18岁以上轻中度原发性高血压亚洲患者，其诊室平均坐位收缩压≥140至<180 mmHg。其主要终点设为从基线至第8周，在降低收缩压方面，沙库巴曲缬沙坦200mg vs 奥美沙坦20mg的疗效。

结果表明，在轻中度收缩期高血压的亚洲患者中，与奥美沙坦日剂量20mg相比，沙库巴曲缬沙坦日剂量200mg和400mg降低血压更显著，特别是夜间血压，且治疗过程耐受性良好。对中国人群进行预先指定的亚组分析也表明，沙库巴曲缬沙坦治疗轻到中度原发性高血压总体上是安全有效的（图2）。

图2 沙库巴曲缬沙坦较奥美沙坦更有效降压

而在日本进行的一项针对沙库巴曲缬沙坦在重度高血压（基线血压为173.4/112.4mmHg）患者中的首次临床应用效果的研究[3]进一步提示，沙库巴曲缬沙坦治疗1周即可降低诊室收缩压、舒张压和脉压，且治疗效果持续，第8周时降幅更明显（图3）。

图3 从基线至第8周时，诊室收缩压、舒张压和脉压的平均变化

此外，另有一项针对日本慢性肾脏病（CKD）患者的研究[4]分析了沙库巴曲缬沙坦在伴肾功能不全的日本高血压患者中的疗效和安全性。该研究是一项为期8周的多中心、开放标签的III期试验，纳入了年龄≥20岁，伴中重度肾功能不全的日本高血压患者（15ml/min/1.73m2 ≤ eGFR< 60ml/min/1.73m2）。

最终则证实，沙库巴曲缬沙坦治疗1周即可降低收缩压和舒张压，且治疗效果持续，第8周时降幅更明显（图4）。

图4 自基线，沙库巴曲缬沙坦平均坐位血压的平均变化

▎降低蛋白尿，更有额外获益

UK HARP-III期研究[6]是一项随机、双盲试验，招募了414位肾小球滤过率（GFR）在20-60mL/min/1.73m2的患者，受试患者被随机分至沙库巴曲缬沙坦组（97/103mg 2次/日）或厄贝沙坦组（300mg 1次/日），各207位患者。

该研究证实，与已有循证证据并获批适应症（治疗合并高血压的2型糖尿病肾病）的厄贝沙坦比较，经过12个月治疗，沙库巴曲缬沙坦对肾功能和白蛋白尿的作用与厄贝沙坦相似，且其对CKD患者具有降低血压和心脏生物标志物水平的额外作用，提示两种方案的耐受性和安全性没有差异，肾保护作用也相似。

此外，沙库巴曲缬沙坦还能够进一步降低血压和心血管风险的生物标志物（包括肌钙蛋白I和NT-proBNP）水平。

图5 沙库巴曲缬沙坦有效降低患者尿白蛋白/肌酐比

▎延缓肾功能减退，降低终点事件

多项研究，包括此次ESC2020公布的PARALLAX共同证实了沙库巴曲缬沙坦对延缓肾功能减退的效果。

表1 沙库巴曲缬沙坦有效延缓肾功能减退，降低终点事件风险

PARADIGM-HF研究CKD亚组结果：沙库巴曲缬沙坦降低CKD合并心衰患者的心、肾事件和死亡风险

小结

沙库巴曲缬沙坦（ARNI）强效降压，恢复心脏功能、保护肾脏功能，心肾获益机制明确，证据充足。关于钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（SGLT2i），由于其是通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，发挥利钠排尿作用，但说明书禁止在eGFR<45mL/min/1.73m2患者中使用。同时，其心脏获益机制尚不明确，无改善心脏重构作用，还存在尿路感染、血容量降低、酮症酸中毒等不良风险。

沙库巴曲缬沙坦经过了严格、全面、多角度、多层次的循证检验，已经被证实是心衰治疗的基石，同时在肾脏保护作用和高血压治疗中，ARNI也具有充足的临床获益。相信ARNI必定会在肾脏领域占有一席之地！

参考文献：

1.Sanjiv J. Shah, et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with individualized medical therapy for comorbidities in patients with heart failure and preserved ejection fraction - the PARALLAX trial. ESC Virtual Congress 2020–Clinical Trials Hotline Session

2.Huo Y, Li W, Webb R, Zhao L, Wang Q, Guo W. Efficacy and safety of sacubitril/valsartan compared with olmesartan in Asian patients with essential hypertension: A randomized, double-blind, 8-week study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2019;21(1):67-76.

3.Kario K, Tamaki Y, Okino N, et al. LCZ696, a First-in-Class Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor: The First Clinical Experience in Patients With Severe Hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2016;18(4):308-314.

4.Ito S, Satoh M, Tamaki Y, et al. Safety and efficacy of LCZ696, a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in Japanese patients with hypertension and renal dysfunction. Hypertens Res, 2015;38(4): 269-275.

5.Jing W, Vaziri ND, Nunes A, et al. LCZ696 (Sacubitril/valsartan) ameliorates oxidative stress, inflammation, fibrosis and improves renal function beyond angiotensin receptor blockade in CKD. Am J Transl Res, 2017, 9(12): 5473-5484.

6.Haynes R, Judge PK, Staplin N, et al. Effects of Sacubitril/Valsartan Versus Irbesartan in Patients With Chronic Kidney Disease. Circulation. 2018, 138(15): 1505-1514.

7.Damman K, Gori M, Claggett B, et al. Renal Effects and Associated Outcomes During Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure. JACC Heart Fail. 2018, 6(6): 489-498.

8.Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019, 381(17): 1609-1620.

9.Chen X, Jin C, Xie L, Xiang M. LCZ696 and preservation of renal function in heart failure: A meta-analysis of 6 randomized trials. Rev Cardiovasc Med. 2020;21(1):113-118

专家简介

陈楠 教授

上海交通大学附属瑞金医院肾内科主任医师、博士生导师。现任 上海交通大学二级教授、 曾任中华医学会肾脏病学会副主任委员（2005年~2012年）、 中国医师协会肾脏病分会副会长、 上海市医学会肾脏病专科分会主任委员、 现任上海市医师协会肾脏病分会会长、 上海市罕见病分会副主任委员。

本文仅供医学专业人士参考

- End -