换了人工瓣膜，该不该常规使用抗凝药？这篇文章说清了！

该不该抗凝，还得看人！

前 言

随着经导管主动脉瓣瓣膜置换术（TAVR）适应证的变迁，其在临床开展越来越多，作为一种人工瓣膜植入术，为了预防术后器械相关血栓形成（临床或亚临床），减少缺血性卒中和系统性栓塞，延缓人工瓣膜功能障碍，增加瓣膜耐久性，需要术后抗栓，但同时必须兼顾出血风险。

目前，最佳抗栓方案尚不明确，本文回顾相关文献，希望为同道们提供一些TAVR术后抗栓决策的参考。

TAVR术后卒中与出血的发生率

根据2016年STS/ACC TVT的报告，自2011.12.1-2015.12.31共注册登记了418个中心总计54782例行TAVR手术的患者，其中TAVR术后30天卒中发生率2.1%，出血事件发生率4.1%-4.3%。

图1：TAVR术后30天的卒中与出血发生率

这个数字似乎比我们想象中要高。下面我们就来看看在临床应用中，不同的抗栓策略表现如何。

DAPT vs. SAPT

近10年，TAVR术后多以双联抗血小板（DAPT）为主流抗栓策略，但在不少与单药抗血小板（SAPT）的头对头研究中，DAPT并未明显减少卒中、心血管事件及死亡的发生率，并且在一定程度上增加了出血风险。

图2：TAVR术后不同抗血小板策略的对比研究

但是，SAPT是否会增加亚临床血栓形成，从而增加血栓相关的瓣膜功能障碍还不得而知，毕竟，在人工瓣膜亚临床血栓的预防方面，即使是DAPT的表现似乎也不够优异。

2015年Raj R. Makkar教授第一次报道了TAVR术后双抗治疗下的亚临床瓣叶血栓形成（SLT），表现为CT下的低密度瓣叶增厚（HALT）和瓣叶运动幅度下降（RLM），并最终可能导致跨瓣压力阶差的增加。

在他的文章中近10%-15%的生物瓣膜置换术后患者存在亚临床瓣叶血栓形成。2019年TCT会议公布的PARTNER 3亚组研究结果也发现，TAVR术后的HALT和RLM发生率在术后30天和1年分别为10%和24%。

抗凝 vs. 抗血小板

▎那么，在预防亚临床瓣叶血栓形成方面，抗凝治疗表现如何？

RESOLVE研究是迄今最大规模的亚临床瓣叶血栓研究，研究共取得了890名人工生物瓣膜置换患者（包括TAVR和SAVR）的CT数据，中位随访时间为83天，TAVR术后SLT发生率是13.6%，而SAVR是4%（P=0.001），

抗凝与抗血小板治疗的两组患者SLT发生率存在统计学差异（4% vs 15%；P＜0.0001），NOACs与华法林同样有效。

该研究中亚临床瓣叶血栓形成未增加临床卒中率，且重启抗凝后可消除。在Pache G等的研究中仅纳入球扩瓣膜TAVR术后的患者（n=156），总SLT发生率为10%，OAC与DAPT、SAPT组间无明显差异。既往多个相关研究得到的结果并不都一致。

▎那么，在临床应用中，相较于单纯抗血小板治疗，加入抗凝治疗是否增加临床获益呢？

Durand E等入选了292例TAVR术后患者，术后OAC+SAPT 164例，DAPT 128例，加用抗凝组显著增加30天致命性出血（12.5% vs 3.7%，p=0.005）和大出血事件率（13.3% vs 2.4%，p <0.0001）。

Holy EW等的回顾性单中心注册研究，入组了514例TAVR术后患者，DAPT 315例，OAC 199例（其中华法林188例，利伐沙班7例，达比加群4例），30天和6个月的主要有效性及安全性终点均未表现出明显差异。

FRANCE-TAVI注册研究，入选了2013-2015年11469例接受TAVR的患者，其中21.2%的患者出院时接受了OAC抗凝，其余患者单纯抗血小板治疗。

研究结果显示：抗凝治疗减少发生人工瓣膜功能障碍，但是，TAVR术后使用OAC治疗与长期死亡率增加相关，提示OAC相关性出血可能降低了这一人群的预后。

图4：死亡的独立相关因素

图5：瓣膜功能障碍的独立相关因素

抗凝 vs. 抗凝+抗血小板

▎一、合并有房颤等其他抗凝指征的TAVR术后患者

2016年Abdul-Jawad Altisent O等进行了一项前瞻性多中心非随机对照研究，入选了621例合并有房颤的TAVR术后患者。

单用华法林组（VKA）101例，华法林联用抗血小板组（MAT）520例，其中华法林+阿司匹林组369例，华法林+氯吡格雷组94例，华法林+阿司匹林+氯吡格雷组57例。主要终点为死亡、心肌梗死、卒中、大出血及危及生命的出血，中位随访时间13个月。

研究结果显示心血管死亡、缺血性卒中事件发生率，VKA组与MAT组相比无显著差异，但在大出血及致命性出血发生率方面，VKA组与MAT组相比明显减少（14.9% vs 24.4%，p=0.04）。同时，华法林+阿司匹林组较华法林+氯吡格雷组出血风险高（32.1% vs 12.1%，p=0.002）。

提示我们：存在其他抗凝指征的TAVR患者在卒中预防方面，抗凝联合抗血小板并不会比单纯抗凝有更大的获益，反而增加出血的风险，如需联用，抗凝联合氯吡格雷出血风险更小。

▎二、不合并房颤等其他抗凝指征的TAVR术后患者

GALILEO研究是在没有明确口服抗凝药物适应证（例如房颤）的TAVR术后患者中进行，这是一项全球、多中心、开放标签、随机、事件驱动、主动控制的III期试验。

本研究比较了以利伐沙班为基础的治疗策略（利伐沙班10 mg每日1次，ASA 75-100 mg每日1次，持续90天，随后以利伐沙班10 mg每日1次，单独使用）与以抗血小板为基础的治疗策略（氯吡格雷75 mg每日1次，ASA 75-100 mg每日1次，持续90天，然后单独使用ASA）的疗效。

主要疗效终点是意向治疗下的全因死亡或血栓栓塞事件（包括脑卒中、心肌梗死、症状性瓣膜血栓、非中枢神经系统全身性栓塞、深静脉血栓或肺栓塞）的复合终点；主要安全终点是意向治疗下的严重、致残或危及生命的出血事件的综合。

图6：GALILEO研究流程

对于TAVR后无口服抗凝指征的患者，与双抗策略相比，利伐沙班联合ASA的抗栓策略显著增加了全因死亡、血栓栓塞事件和严重出血事件发生率。

本试验的治疗分析（on-treatment analysis）中观察到死亡率差异被减弱，并且发生在研究药物停用后。共纳入1644名受试者，出于对患者安全的考虑，数据安全监测委员会建议GALILEO在2018年8月提前终止试验。

图7：意向治疗下的主要研究结果

图8：治疗分析中，全因死亡率差异被减弱

GALILEO- 4D是GALILEO主试验的研究者发起的国际性、随机、开放标签的影像学亚研究，旨在比较经导管主动脉瓣置换术后基于利伐沙班策略与基于抗血小板策略预防亚临床瓣叶上血栓形成方面的作用。

结果显示与抗血小板组相比，利伐沙班组90天主要终点事件（至少有1个假体瓣膜小叶存在3级或以上运动减弱）发生率降低（2.1% vs. 10.9%，p=0.01），而次要终点事件（瓣叶增厚）发生率也降低（12.4% vs.32.4%）。

图9：两组主要及次要研究终点事件的比较

从GALILEO系列研究可以看出，与抗血小板治疗组相比，利伐沙班联合ASA治疗预防90天亚临床瓣叶运动减弱方面更有效。

但需强调该种抗栓策略患者的临床预后更差，因此：目前对于没有明确抗凝指征的TAVR术后患者来说，不宜常规进行抗凝治疗。利伐沙班等抗凝治疗对瓣叶血栓的预防作用是否可改善预后，需要进一步研究。

OAC vs. NOAC

TAVR术后NOAC的临床应用证据很少，Seeger J等的研究中入选了合并NVAF的TAVR术后患者272例，对比阿哌沙班（2.5 mg bid）与华法林抗凝，阿哌沙班明显减少致命性出血（3.5% vs. 5.3%; p < 0.01），同时也减少了30天（2.1% vs. 5.3%; p = 0.17）和1年（1.2% vs. 2.0%; p = 0.73）的卒中发生率。

另一回顾性研究中，同样是存在其他抗凝指征（主要为房颤）的TAVR患者，对比NOAC和华法林抗凝，结果显示二者在术后死亡、卒中、栓塞和严重出血事件率未见明显差异（11% vs. 8.1%; p = 0.45）。也许不同类型的NOAC之间存在差异，NOAC有效性和安全性是否优于华法林还需要更多证据。

指南推荐

ACC/AHA指南对TAVR术后出血低危患者推荐OAC3月，出血高危患者DAPT6个月，之后单抗终身。

ESC/EACTS指南针对具有其他抗凝指征的患者，若出血低危：OAC+单抗3月后OAC终身，若出血高危：OAC终身。若无其他抗凝指征，出血低危：DAPT3-6个月后单抗终身，出血高危：单抗终身。

图9：2017年美国及欧洲指南推荐

总 结

目前，TAVR术后主流抗栓方式仍是DAPT3-6月后终身单抗，但SAPT相对DAPT似乎并不增加血栓事件的发生率，且在出血事件的预防方面有优势。

同时由于SLT和瓣膜耐久性问题受到关注，以及部分患者合并其他抗凝指征，OAC/NOAC治疗也受到推荐，但因相关研究的临床结局不佳，不推荐三联抗栓等较强的抗栓方案。总的说来，在未明确最佳方案之前，TAVR术后个体化抗栓策略是必要的。

图10：TAVR术后抗栓方案的个体化策略

专家简介

周达新 教授

现为复旦大学附属中山医院心内科副主任，导管室副主任、结构性心脏病、肺动脉高压专科主任、博士研究生导师。从事结构性心脏病，包括：瓣膜病（经导管主动脉瓣置换、经导管晌脉瓣膜置换、经导管二尖础复等）、先天性心脏病介入治疗、肺血管疾病、心房颤动脑卒中预防介入治疗（左心耳封堵）的硏究和临床工作。

从事心血管内科一线临床工作，协助葛均波院士在国内率先开展经皮主动脉瓣介入治疗术，协助葛均波院士在国内率先开展经皮肺动脉瓣介入治疗术，协助葛均波院士在国内率先开展经皮二尖瓣反流介入治疗术，协助葛均波院士在国 内率先开展经皮异位三尖瓣尖瓣反流介入治疗术在国内率先开展经皮主动脉瓣、二尖瓣瓣周痿介入治疗术，在国内率先开展先天性心脏病室间隔缺损介入治疗，在先天性心脏病房间隔缺损、动脉导管未闭、主动脉瓣周痿，特别是大房缺的介入治疗方面处于领先地位，多次在国外进行演讲，多次在国、内外的学术会议上进行先天性心脏病介入治疗手术的演示。

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本文首发：医学界心血管频道

审核专家：周达新教授

本文作者：陈莎莎

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