诺华3药联用临床失败！III期临床未达主要终点

日前，诺华宣布其 PD-1 抑制剂斯巴达珠单抗与两种靶向疗法联合用药的治疗方案在 III 期临床中失败。

诺华在研的 PD-1 抑制剂 spartalizumab（PDR001，斯巴达珠单抗），联合 BRAF 抑制剂 Tafinlar（dabrafenib，达拉菲尼）和 MEK 抑制剂 Mekinist（trametinib，曲美替尼），在一线治疗无法切除（IIIC 期）或转移性（IV 期）的 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤的 III 期 COMBI-i（NCT02967692）临床研究中未达主要终点。

COMBI-i 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，试验将安慰剂联合 Tafinlar + Mekinist 作为对照组，与 PD-1 抑制剂 spartalizumab 联合 Tafinlar + Mekinist 的联合用药治疗组进行比较。与安慰剂联合 Tafinlar + Mekinist 治疗组相比，在spartalizumab 联合 Tafinlar + Mekinist 的治疗组中，由研究者评估的无进展生存期没有表现出显著改善。诺华方面在新闻稿中表示，详细结果未来将在医学会议上进一步公开。

诺华公司全球药物研发主管兼首席医学官约翰 · 蔡（John Tsai）表示：“虽然 COMBI-i 临床试验并未达到主要终点，但这个研究结果帮助我们厘清了斯巴达珠单抗在未来的肿瘤治疗联合用药中可能发挥的作用，并进一步确定 Tafinlar 与 Mekinist 联合用药对肿瘤患者的重要性。诺华公司将继续致力于治疗黑色素瘤患者，我们将继续向世界各地的患者提供经过批准的 Tafinlar + Mekinist 的联合疗法。”

2020 年 5 月，诺华曾在 ASCO 大会上公布这一临床试验的早期数据。当时的数据显示，斯巴达珠单抗与 Tafinlar 和 Mekinist 的联合用药在 36 例晚期黑色素瘤患者中显示出良好效果，44％ 的患者肿瘤消失，78% 的患者肿瘤缩小。当时，诺华公司高级副总裁杰夫·莱戈斯（Jeff Legos）在邮件中表示，这些数据来自于III期临床研究的早期部分，“不能被认为是结论性的”。但研究人员报告说，“即使是在预后较差的患者中，3 药联用的反应率仍然很高且持久。”

值得一提的是，罗氏的 PD-L1 单抗 Tecentriq 联合考比替尼 + 维莫非尼联合疗法一线治疗 BRAF V600 突变型黑素瘤 III 期 IMspire150 研究到达了 PFS 终点（15.1 vs. 10.6 个月），成为首个成功的靶向疗法联合免疫疗法治疗黑素瘤的 III 期试验。7 月 30 日，该联合疗法已经获得 FDA 批准。诺华本次 III 期临床试验的失败意味着其将在靶向疗法联合免疫疗法的“赛跑”中继续落后于罗氏。

未来，诺华还将继续探索斯巴达珠单抗与其他抗癌药物的联合用药。同时诺华也正在开展一个全球性的临床项目，探索 Tafinlar + Mekinist 组合在治疗一系列类型肿瘤中的潜力。

关于斯巴达珠单抗

诺华的 Spartalizumab（PDR001，斯巴达珠单抗）是一种针对 PD-1 的人源 IgG4 单抗，靶向结合 PD-1 阻断其与 PD-L1/PD-L2 相互作用，从而阻止 PD-1 介导的抑制性信号转导，使 T 细胞持续激活。目前，诺华正在开展 III 期临床研究。

关于 Tafinlar + Mekinist 联合疗法

Tafinlar（Dabrafenib，达拉菲尼）是一种治疗与 BRAF 基因突变相关的癌症的药物。2013 年 5 月，美国 FDA 首先批准 Tafinlar 作为单药治疗的患者 BRAF V600E 突变阳性的晚期黑色素瘤，2013 年 8 月批准在欧盟使用。

Mekinist（trametinib，曲美替尼）是一种具有抗癌活性的 MEK 抑制剂药物，抑制 MEK1 和 MEK2。2013 年 5 月，曲美替尼被美国食品药品监督管理局（FDA）批准为单药治疗 V600E 突变型转移性黑色素瘤患者。

2014 年 1 月 8 日，FDA 批准了达拉菲尼和曲美替尼的联用用于 BRAF V600E 突变的转移性黑色素瘤。同时，这种联用还可以用于治疗 BRAF V600E 突变并已转移的非小细胞肺癌（NSCLC）以及变性性甲状腺癌（ATC）。2015年，该组合疗法获得欧盟批准，成为欧洲治疗BRAF V600黑色素瘤的首个靶向组合疗法。