意外被诊断“狼疮”，为啥贫血纠正不了？

一名咳嗽气喘起病的年轻女性，治疗后越来越严重的贫血，将给你什么样的诊疗启迪……

01

30岁女性咳嗽气喘起病

一查竟是系统性红斑狼疮？

30岁年轻女性，因“活动后气促1月，咳嗽1周”入院。

入院前一月，患者无明诱因出现活动性气喘，约爬2楼楼梯或行走约500米后出现。

患者求诊上海某医院，查“血常规示WBC5.6x10 9 /L、Hb79g/L ↓、MCV59.1fl ↓、MCH18.9pg ↓、MCHC320g/L ↓、PLT105x10 9 /L；肝肾功能无异常；尿蛋白2+；补体C3为22mg/dl ↓；IgG1950mg/dl、IgA467mg/dl；抗核抗体显示ANA 1：640阳性（均质型）、抗ds-DNA 494.5U/ml，余阴性；RF阴性；狼疮抗凝物1.1（正常）；抗β2GP1≤9.4MU；血沉68mm/h；CRP 0.8mg/L；抗心磷脂抗体IgM 18 MPL（0-12），抗心磷脂抗体IgG及IgA无异常；P-ANCA及C-ANCA阴性”，诊断为“系统性红斑狼疮（SLE）”，予“泼尼松6片 qd、羟氯喹0.1 tid、环孢素A 2片 tid”治疗2周，气促无明显缓解。

入院前1周，患者受凉后出现咳嗽，呈阵发性单声咳，无咳痰及咯血，自服止咳药水后有所改善。再次求诊上海某医院，查“ WBC19.6x10 9 /L、NE82.1%、Hb 43g/L、MCV60.4fl、MCH18.5pg、MCHC 305g/L、PLT224x10 9 /L；ALT及Scr无异常；血沉14mm/h”，考虑贫血与狼疮有关，将激素加量至泼尼松6片 bid，余药物不变。

随后患者求诊我院，门诊查“血常规示WBC 26.99x1 0 9 /L、N 88.1%、Hb 52g/L、MCV 67.9fl、MCH 18.6pg、MCHC 274g/L、PLT256x109/L；尿蛋白1+；总胆红素25umol/L；网织红细胞6.54%”，拟“系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、重度贫血”收入住院。病程中，患者无反复发热、皮疹、口腔溃疡、关节肿痛、黑便、月经过多等表现，无口眼干燥、双手雷诺现象。自起病以来，精神可，胃纳可，大便如常，小便如常，睡眠尚可，饮食未见异常，体重无明显变化。

患者平素体健，无不良嗜好。否认手术、输血史，否认家族病史。

体格检查：T 36.4 ℃，Bp110/75mmHg，SpO2 99%，HR 120rpm，RR 16rpm。

患者神清，精神可，皮肤苍白，睑结膜苍白，巩膜无黄染，全身未及皮疹；咽稍红，双扁桃体无肿大，颈软，双肺呼吸音稍粗，无胸膜摩擦音，无干湿啰音；心律齐，未及杂音，无心包摩擦音；腹软，无压痛及反跳痛；双下肢轻度凹陷性水肿，病理征阴性。

图1：肺部CT

02

SLE患者重度贫血

谁才是“罪魁祸首”？

问题1

Q:

患者为什么会贫血？

A:

自身免疫性溶血性贫血

缺铁性贫血

血栓性微血管病

再生障碍性贫血

实验室检查提示：WBC计数 25.84x10 9 /L↑，嗜中性粒细胞百分比 86.3%↑，红细胞计数 2.70x10 12 /L↓，血红蛋白 51g/L↓，红细胞压积 0.186L/L↓，平均红细胞体积 68.9fl↓，平均血红蛋白量 18.9pg↓，平均血红蛋白浓度 274g/L↓，红细胞分布宽度CV 23.3%↑，网织红细胞比率 18.25%↑；计算网织红细胞生成指数为3.02。

血清铁 25.9 umol/L，不饱和铁结合力 38.70umol/L，总铁结合力 64.60umol/L；铁蛋白 0.40μg/L。乳酸脱氢酶 331U/L↑，总胆红素 30.1μmol/L↑，直接胆红素 9.1μmol/L↑。Coombs试验：（-）。外周血异常细胞形态：中性粒细胞 83.0%↑，淋巴细胞 10.0%↓，异常红细胞形态检查(成熟红细胞) 明显大小不均，中央浅染区扩大，可见嗜多色性红细胞，全片观察血小板形态及分布未见明显异常。肝肾功能正常，BNP（-）。

• 患者考虑为缺铁性贫血。

患者尿、粪隐血（-）。月经量不大，皮肤黏膜无出血，追问病史，偶有痰中带血。

B超：甲状腺未见明显异常；双侧颈部目前未见明显肿大淋巴结图像；双侧甲状旁腺区目前未见异常；双侧锁骨上目前未见明显肿大淋巴结图像；双侧颌下区目前未见明显肿大淋巴结图像；双侧腋下目前未见明显肿大淋巴结图像；双侧腹股沟区目前未见明显肿大淋巴结图像；肝脏、胆囊、胰腺、脾脏、双侧肾脏目前未见明显异常；

胸部HRCT：两肺弥漫细支气管炎伴渗出可能，建议治疗后复查；

心包积液。

头颅MRA+MRI+DWI：双侧半卵圆中心多发腔隙灶，请随访。头颅MRA扫描未见明显异常。常规心脏超声检查(心脏彩超+左心功能+TDI+3DE+AQ)：1、中度二尖瓣反流，轻度三尖瓣反流；2、肺动脉增宽；3、少量心包积液。

问题2

Q:

肺部CT考虑何种病变？

A:

弥漫性泛细支气管炎

弥漫性肺泡出血

心衰

感染

狼疮肺

实验室检查提示：ANA 1:640 均质型，抗PCNA （+）， dsDNA 26 U/ml， C3 0.311g/L ， C4 < 0.018g/L， IgG/A/M（-）， aPL（-），CRP 2.5mg/L，ESR 7mm/h，PCT：0.06 ng/mL，铁蛋白：0.4ug/L（23.0-336.2），24小时尿总蛋白 349.4mg/；LPS，G试验、GM试验、隐球菌乳胶凝集试验（-），抗肾小球基底膜抗体（-）。

支气管镜检查：肺泡灌洗液表现出了特征性的血性肺泡灌洗液，BALF检测提示含铁血黄素巨噬细胞。患者没有明确感染，肺肾综合征，心衰等表现，抗磷脂抗体阴性，考虑为系统性红斑狼疮（SLE）造成的弥漫性肺泡出血。

图2：支气管镜检查（参考图片）

图3：肺泡灌洗液

诊断：

• 系统性红斑狼疮

• 弥漫性肺泡出血

• 重度贫血

治疗及随访

予甲强龙500mg*3d 后逐渐减量，丙种球蛋白20g*5d，同时输注红细胞2U，予补铁、刺激造血、补钙、护胃、抗感染等治疗；并予利妥昔单抗500mg*2次（q2W）静滴。患者无发热，无胸闷气急，无咳嗽咳痰等，复查胸部CT较前吸收。出院醋酸泼尼松片12片，口服，每日1次；硫酸羟氯喹片2片，口服每日2次；护胃补钙补铁等治疗。

10月12日复查肺部CT如下：

图4：复查肺部CT

2019.11.14门诊复查：HB 120g/L，dsDNA 9.6 IU/ml ，C3 0.58 g/L ，ESR 3mm/h。

03

SLE少见首发症状

主任查房来揭秘！

弥漫性肺泡出血( DAH ) 是SLE的危重症，通常发生在血清学和临床病情活动的SLE患者，有时可以作为SLE的首发症状出现，发生率不超过2%。 DAH 的特点是血液进入肺泡腔，原因是肺泡-毛细血管基底膜破裂。基底膜破裂的原因是小动脉、小静脉或肺泡隔(肺泡壁或肺间质)毛细血管损伤或炎症。其特征性的表现是急性或亚急性发作的呼吸困难和咳嗽，患者可以表现为痰中带血，或者是咯血，也可以没有明显的呼吸道症状。

DAH的组织病理学表现有3种：肺毛细血管炎、温和性肺出血，以及弥漫性肺泡损伤（DAD）。肺毛细血管炎也称肺泡毛细血管炎，其病理表现为中性粒细胞浸润肺间质，相继导致间质坏死、毛细血管结构不完整，红细胞进入肺泡腔和间质。中性粒细胞产生的氧自由基和蛋白水解酶参与了该型肺损伤的发生。

肺毛细血管炎的原因包括：系统性血管炎、抗肾小球基底膜病（抗GBM抗体病，也称肺出血肾炎综合征）、风湿性疾病、某些药物、特发性肺含铁血黄素沉着症（IPH）和特发性肺毛细血管炎。

温和性肺出血是指肺泡腔出血、但肺泡结构无炎症和破坏。其原因包括左室舒张末期压力升高、出血性疾病和抗凝治疗。偶尔，抗GBM抗体病或SLE也可引起温和性出血，但更常引起肺毛细血管炎。DAD是急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 的基础病变， 表现为肺泡隔水肿和肺泡腔内形成透明膜。DAD的原因有很多，包括细胞毒和非细胞毒药物、感染、风湿性疾病和ARDS的其他原因。

DAH的诊断基于支气管肺泡灌洗发现灌洗液的血性程度不断加重。普鲁士蓝染色可以显示含铁血黄素细胞。一氧化碳弥散量( DLCO)升高也支持DAH的诊断，但大多数患者的病情不够稳定，无法行肺功能检测。DAH的治疗包括支持治疗和原发病治疗，如抗感染治疗，激素和免疫抑制剂治疗等。SLE所致的DAH采用激素冲击，可以联用环磷酰胺（CTX）、利妥昔单抗、霉酚酸酯（MMF）或者硫唑嘌呤（Aza）等药物。难治性病例可以加用血浆置换和大剂量丙种球蛋白（IVIG）。其中，冲击剂量的激素，CTX和血浆置换曾经被认为是SLE肺泡出血的经典治疗。

2020年法国一项关于自身免疫病相关DAH的多中心回顾性研究纳入了79例（76％）系统性血管炎和25例（24％）其他结缔组织疾病。所有患者均接受类固醇治疗，分别有72（69％），12（11.5％）和57（55％）例患者进行了CTX、利妥昔单抗和血浆置换。重症监护病房出院时与生存相关的因素是慢性心力衰竭、抗磷脂综合征相关的DAH、SAPS II和转入ICU时的氧气需求。

利妥昔单抗曾被认为是难治性DAH的可选方案。尽管仍然缺乏随机对照（RCT）的临床研究，一些病例报告显示出了利妥昔单抗在SLE DAH治疗中的良好的应答。2018年中国台湾的一项汉族人群的单中心研究显示，23.5%的DAH患者使用了利妥昔单抗治疗，其随访生存期是12-58个月，疾病活动度明显降低，3例有复发史的患者没有出现再次复发。鉴于B细胞在SLE发病中的重要角色，靶向B细胞的治疗在今后的SLE DAH医疗实践和临床研究中将会有自己的地位。

DAH的呼吸道症状可以不明显甚至缺乏，因此，当SLE患者存在不明原因的贫血和肺部弥漫性病灶时需要排除DAH的存在。

扶琼副主任医师

这个病例的诊治过程还是比较曲折的，在气管镜明确了患者存在肺泡出血后，再回头审视患者的临床表现和诊治过程，确实有“柳暗花明”的感觉。

肺出血在SLE中不算常见，属于SLE的危重症，我们过去见到的病例往往呼吸道症状比较重，包括咳嗽、咯血、呼吸困难、氧合下降等等，一般不会漏诊。而在这个病例中，患者的呼吸道症状比较隐匿，仅仅表现为轻度的咳嗽和活动后的气促和乏力，没有明显的咯血，这使得我们在开始并未考虑到肺出血。由此可知，SLE患者合并弥漫性肺出血除了表现为急性的大量出血，也可以表现为亚急性的慢性失血，可以不伴有明显的咯血症状，值得在鉴别诊断中关注。

其次，贫血是SLE患者常见的临床表现，其背后的原因很多。在诊断模式中，SLE患者出现增生性贫血，网织红明显增高，大家往往会首先考虑自身免疫性溶血性贫血（AIHA），而忽略其他原因。在这个病例中，尽管Coomb’s试验阴性，但是患者LDH轻度升高、总胆红素也有轻度升高，也不能绝对排除Coomb's阴性的AIHA的可能性。但不可否认的是，肺泡出血造成的失血，是患者贫血的主要原因。

因此，在诊断思路上，尽管我们首先应该考虑常见疾病的常见表现，但是当我们的诊断不能解释患者疾病的全貌时，应该及时修正，细致地寻找蛛丝马迹，更全面地思考问题，寻求更合理的诊断。

专家简介

扶琼

扶琼，博士，美国UCLA风湿科博士后

上海交通大学医学院附属仁济医院 风湿免疫 科副主任医师

中国医师学会风湿病分会青年委员

上海感染与化疗学会青年委员

上海市科委启明星计划获得者

参考文献：

[1]Uptodate,Garys.Firestein， Ralph C.Budd，Sherine E. Gabriel et al. 凯利风湿病学，第10版

[2]Tse JR， Schwab KE， McMahon M， Simon W；Rituximab: an emerging treatment for recurrent diffuse alveolar hemorrhage in systemic lupus erythematosus.Lupus. 2015;24(7):756.

[3]Mirouse A， Parrot A， Audigier V， Demoule A， Mayaux J， Géri G， Mariotte E， Bréchot N， de Prost N， Vautier M， Neuville M， Bigé N， de Montmollin E， Cacoub P， Resche-Rigon M， Cadranel J， Saadoun D. Severe diffuse alveolar hemorrhage related to autoimmune disease: a multicenter study. Crit Care. 2020 May 18;24(1):231.

[4]Wang CR， Liu MF， Weng CT， Lin WC， Li WT， Tsai HW. Systemic lupus erythematosus-associated diffuse alveolar haemorrhage: a single-center experience in Han Chinese patients. Scand J Rheumatol. 2018 Sep;47(5):392-399. doi: 10.1080/03009742.2017.1420817. PubMed PMID: 29916287.

[5]Montes-Rivera G， Ríos G， Vilá LM. Efficacy of Rituximab in a Systemic Lupus Erythematosus Patient Presenting with Diffuse Alveolar Hemorrhage. Case Rep Rheumatol. 2017;2017:6031053. doi: 10.1155/2017/6031053. PubMed PMID: 29259835.

[6]Tse JR， Schwab KE， McMahon M， Simon W. Rituximab: an emerging treatment for recurrent diffuse alveolar hemorrhage in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2015 Jun;24(7):756-9. pii: 0961203314564235. doi: 10.1177/0961203314564235. PubMed PMID: 25527066.

本文首发：医学界风湿与肾病频道

本文作者：李佳 上海交通大学医学院附属仁济医院

本文点评：扶琼 上海交通大学医学院附属仁济医院

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