IBD专家为您解读如何使用“新武器”维持克罗恩病长期缓解。
克罗恩病（CD）是慢性进展性炎症性肠病（IBD），随着疾病进展会使得患者胃肠道结构受损，导致狭窄、瘘管和脓肿的形成，严重影响CD患者生活质量。
对于这样慢性的、难治性的、反复发作性的疾病，临床治疗缓解后如何维持缓解，获得持久、长期疗效，改变长期结果对于患者和临床医生而言都十分重要。
2020年3月，全新作用机制的生物制剂“维得利珠单抗”在中国大陆获批上市，成为了CD和溃疡性结肠炎（UC）治疗的“新武器”。其中维持长期临床缓解是维得利珠单抗治疗CD的亮点。
为了帮助临床医生更好地了解“新武器”的作用机制和临床数据，本期会议邀请大连医科大学附属第一医院王英德教授、吉林大学白求恩第一医院唐彤宇教授和中国医科大学附属盛京医院田丰教授，共同探讨维得利珠单抗如何治疗中-重度CD患者，为消化科医生的临床决策提供指导。
图1：专家简介
不满足短期症状改善，CD治疗目标是长期维持缓解
首先，唐彤宇教授以“治疗目标：克罗恩病的长期缓解”为主题进行了分享，从药物作用机制、CD的治疗目标和维得利珠单抗治疗CD的III期临床研究数据三个方面进行了详细介绍。
唐彤宇教授表示，目前有多种不同作用机制的药物正在用于CD的治疗。其中，维得利珠单抗是一种α4β7整合素的人源化单克隆抗体，可阻止T淋巴细胞迁移和转运至肠道炎症区域[1,2]。与其他生物制剂相比，维得利珠单抗的特点在于具有肠道选择性的炎症抑制作用，是目前唯一的肠道选择性生物制剂[3-7]。
图2：维得利珠单抗是唯一的肠道选择性生物制剂
接下来，唐彤宇教授详细介绍了CD的疾病特点和治疗目标。他指出CD是一种慢性进展性肠道炎症性疾病，随着疾病进展，患者可能出现狭窄、瘘管、脓肿等肠道损伤，甚至可能需要手术[8,9]。
在治疗目标方面，唐彤宇教授表示，CD的治疗目标正在不断发展，近二十年来已从改善症状、临床缓解[10]提高到无激素治疗临床缓解[11]、黏膜愈合[12-13]和改变病程[10,12]。同时CD的治疗理念和疾病管理策略也需要有所转变，替代逐步的“升阶梯”治疗策略，追求改善长期的治疗结果，并使用客观的临床和生物学指标指导治疗调整[10,14,15]。
那么，“新武器”是否能够帮助实现CD的长期临床缓解？唐彤宇教授从维得利珠单抗III期临床研究数据出发，为我们做了详细介绍。
GEMINI 2研究是一项在39个国家/地区的285个中心进行的，针对中-重度活动性CD成年患者的Ⅲ期随机、平行分组、双盲、安慰剂对照研究，评估了维得利珠单抗诱导和维持治疗CD的疗效[16]。
研究结果显示，维得利珠单抗可以有效维持CD患者52周临床缓解，尤其是之前未使用过抗肿瘤坏死因子（TNF）药物的患者[16]。
图3：维得利珠单抗可以有效维持CD患者52周临床缓解
此外，维得利珠单抗可以维持CD患者的持续临床应答和无激素缓解；同时，在持续降低CD患者激素使用量、疾病活动度（CDAI）等方面维得利珠单抗也显示出了较好的疗效。并且对于基线存在活动性瘘管的患者，维得利珠单抗也可以有效维持治疗促进渗液瘘管闭合。
在GEMINI 2和3研究的合并事后分析中，相比与抗-TNF失败的患者，生物制剂初治CD患者，接受维得利珠单抗维持治疗结果更好[17]。对此，唐彤宇教授表示，临床研究结果显示未经过其它生物制剂治疗的CD患者，一线接受维得利珠单抗治疗，可能效果会更好。
那么，维得利珠单抗是否能够实现CD的持续内镜改善呢？接下来，唐彤宇教授为我们详细介绍了VERSIFY研究。
VERSIFY研究是一项Ⅲb期、开放标签单臂研究，纳入病史至少3个月的中度至重度活动性成年CD患者，评估了维得利珠单抗治疗活动性CD的临床和内镜缓解疗效[18]。
结果显示，维得利珠单抗可诱导并维持持续临床应答和临床缓解，尤其是之前未使用过抗-TNF药物的患者，临床应答和缓解率更高[18]。
图4：维得利珠单抗诱导并维持持续临床应答和临床缓解
此外，维得利珠单抗还可持续改善CD患者的内镜疾病严重程度（SES-CD评分），持续降低炎症标志物和改善患者的整体生活质量（IBDQ）[18]。
图5：维得利珠单抗改善CD内镜疾病活动和患者生活质量的52周随访结果
克罗恩病的长期缓解：真实世界中的比较性研究
随后，田丰教授分享了维得利珠单抗治疗CD的真实世界比较性研究数据。
首先，田丰教授分享了一项多国、多中心的真实世界EVOLVE研究，评价了之前未使用生物制剂的CD或UC患者，使用维得利珠单抗作为一线起始生物制剂的长期（>12个月）疗效、治疗方式、医疗资源利用和安全性[19]。
结果显示，维得利珠单抗作为一线生物制剂治疗CD，24个月的累积临床应答和临床缓解率分别为83.5%、75.3%[19]，且随访24个月的累积黏膜愈合率超过90%[19]。
图6：维得利珠单抗在未经生物制剂治疗CD患者中的临床疗效累积率（24个月）
接下来，田丰教授介绍了比较维得利珠单抗和英夫利西单抗长期维持治疗疗效的真实世界Explorys研究[20]，结果显示，对于未使用过生物制剂的CD患者，维得利珠单抗长期维持治疗对比英夫利西单抗具有优势。
主要体现在维得利珠单抗持续治疗率更高，给药频率调整发生率更低，医疗资源使用率更低三方面。且随着时间的推移，持续治疗率的组间差异更加明显[20]。
图7：维得利珠单抗治疗IBD的持续治疗率显著高于英夫利西单抗
图8：维得利珠单抗治疗CD的医疗资源占用显著低于英夫利西单抗
此外，田丰教授还分享了一项对比维得利珠单抗和抗-TNF药物治疗CD的疗效—VICTORY研究。
对比分析显示，维得利珠单抗维持治疗CD的黏膜愈合率显著高于抗-TNF药物，尽管维得利珠单抗的临床缓解率和无激素缓解率与抗-TNF药物相当，但数值更高。此外，维得利珠单抗的严重感染和严重不良事件显著低于抗-TNF药物[21]。
图9：对比分析显示，维得利珠单抗维持CD黏膜愈合率显著高于抗-TNF药物
问题解答
会议最后，几位医生解答了现场医生对于CD管理和生物制剂应用方面的疑问。
关于如何在疾病早期筛选出CD患者？唐彤宇教授表示，CD的早期诊断一直是临床医生面临的一个难题，按照现有的诊断标准，CD的早期诊断要满足临床症状、内镜下表现、病理组织学证据等等。但目前CD诊断还没有金标准，临床上很多患者做了病理，却无法最终确诊。
在现有的情况下，我们需要做好CD的鉴别诊断，将得到的诊断依据进行综合评判，争取筛查出早期CD患者。对此，田丰教授补充到，对于CD的诊断，不能仅仅只依赖于病理，还需参考临床表现，做好随访很关键。
对于CD患者使用生物制剂最佳时期的选择问题，唐彤宇教授表示，如果明确诊断CD，目前主张“降阶梯”或“快速升阶梯”治疗，在患者经济条件允许的情况下，明确诊断为CD，倾向给予“降阶梯”治疗。
最后大会主席王英德教授进行了总结，指出IBD治疗的生物制剂时代确确实实到来了，目前IBD生物制剂的选择性增加，临床医生应根据患者的不同特点和临床表现，选择合适的药物，更好地造福患者，给患者带来更多福利。
本次直播几位医生从自身临床经验出发，结合最新研究结果为我们分享了独特的观点，在场医生互动活跃、收益颇丰，期待接下来更精彩的内容。
参考文献：
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4. 修美乐（阿达木单抗）说明书，核准日期：2016年5月10日
5. 欣普尼（戈利木单抗）说明书https://www.xian-janssen.com.cn/sites/default/files/PDF/9fu_jian_ge_li_mu_dan_kang_zhu_she_ye_shuo_ming_shu_20191217.pdf
6. 喜达诺（乌司奴单抗）说明书https://www.xian-janssen.com.cn/sites/default/files/PDF/13fu_jian_wu_si_nu_dan_kang_zhu_she_ye_shuo_ming_shu_-_20200311.pdf
7. 安吉优（维得利珠单抗）说明书，核准日期：2020年3月12日
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