撰文 | XZ
责编 | 雪月
在一个充满着各种各样动物的星球上，水豚显得与众不同，是目前存在着的最大啮齿动物，其体重大约与成年人相近，主要存在于南美洲，为植食性动物。对于啮齿动物，其体型一般较小，但水豚体型却异常庞大，其原因至今没有确切的解释。
（一只水豚妈妈和她的幼崽）
bioRxiv 平台上一项题为How to make a rodent giant: Genomic basis and tradeoffs of gigantism in the capybara, the world’s largest rodent的研究 ，由哥伦比亚、瑞典和美国科学家组成的团队对水豚的基因进行了测序，发现了水豚生长系统超速运转的机制。此外这项研究还揭示了一种T细胞介导的抗癌机制，这种机制有朝一日或许会激发新的肿瘤治疗方法。
该论文的第一作者 Santiago Herrera-lvarez 在波哥大的安第斯大学攻读硕士学位时开始研究水豚。在2014年至2015年的一场严重干旱中，哥伦比亚的许多河流干涸，农村地区干旱。由于几乎没有植物作为食物，水豚的数量急剧下降。但 Santiago Herrera-lvarez 的兴趣不在于干旱造成的影响；相反，这件事引发了他对水豚是如何进化的好奇心。
体型的改变
水豚的祖先大约8000万年前生活在非洲，4000万年后到达南美洲，它的近亲都是正常大小的啮齿动物。杜克大学进化生物学家 V. Louise Roth 解释说，啮齿动物往往很小，因为较小的动物隐藏得更好，而较大的食肉动物可能不愿意去吃它们。但是当水豚到达南美洲时，该地区几乎完全没有食肉动物，这可能让它们的祖先开始变得更大。由于没有了捕食者，也就不用担心体型的改变。
根据这一研究，水豚是如何变得庞大的秘密一直隐藏在它的基因中。其基因可产生一种独特的胰岛素，这种胰岛素除了调节血糖之外，还能 通过insulin/insulin-like growth factor signaling (IIS) 通路促进细胞的分裂。Santiago Herrera-lvarez 和他的同事发现水豚主要通过产生这种胰岛素对自身进行调节。此外，数百万年的自然选择也增加了胰岛素促进细胞分裂的能力，从而促进了水豚的生长，产生了这种毛发蓬松、重达100多磅的动物，可以解释为什么水豚体型庞大。
患癌风险增加
随着水豚体型的变大，一些缺点也随之而来。除了需要更多的食物来支撑一个更大的身体之外，水豚还必须应对随着体型增大而增加的癌症风险。
如果每一个细胞都具有变成癌细胞的几率，那么细胞越多的动物就越可能患癌症。然而事实并非如此，例如大象比老鼠大几千倍，但它们可能不太容易患癌症。这就是众所周知的“Peto’s Paradox”。生物学家已经发现了一些机制，表明大型动物已经进化到在肿瘤出现前就能阻止其发生。例如，亚洲象和非洲象，它们会在细胞分裂时检查其DNA的完整性，从而减少致癌突变的数量。另一方面，弓头鲸也进化出更好的机制 来防止细胞不受抑制地分裂。
在该文中，Santiago Herrera-lvarez 的团队发现，水豚进化出了一种全新的策略。通过其基因组分析显示，水豚的免疫系统在发现和清除分裂过快的细胞方面做得很多。水豚进化出了自己的肿瘤免疫疗法。
I型MAGE基因（如MAGEB5 Melanoma Antigen Family B5）在高度增殖的细胞中表达，例如胎盘，肿瘤等。在正常的体细胞中，这些基因会失活，但是当细胞变成肿瘤时，MAGE基因会被重新激活，产生的蛋白会被细胞毒性T淋巴细胞识别，触发T细胞介导的肿瘤抑制反应。细胞毒性T淋巴细胞杀伤反应诱导之后，靶细胞会通过半胱天冬酶依赖性的细胞凋亡方式被清除。其中 GZMB（Granzyme B）是穿孔素/颗粒酶介导的半胱天冬酶依赖性细胞凋亡的重要组成部分。 在水豚中，T细胞受体信号通路中功能多样化，水豚中MAGEB5和GZMB基因表达水平增高，促进T细胞介导的肿瘤抑制反应。这种机制不但减少衰老，还可以减少巨大体型有关的肿瘤风险。
肿瘤细胞监视以及清除模式图
通过对水豚基因组分析，作者解析了生长调节和肿瘤抑制有关的基因和途径。目前这些结果只是初步的，后续需要进行更多的相关实验来解析这种进化的抗癌机制，或许能为人类的癌症疗法提供新的见解。
https://api.nationalgeographic.com/dis tribution/public/amp/science/2018/09/news-worlds-largest-rodent-genetics-cancer-evolution?__twitter_impression=true
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/424606v1
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