在元朝中期的顺帝年间，由于很多高丽国人被征服，需要安置在辽东地区，政府决定成立一个特别机构对他们进行管理，于是在沈州和辽阳管辖区域内，统一组建了“沈阳路总管高丽军民万户府”，这里的“沈阳”，是“沈州”和“辽阳”各取一字的合称。后来有人按照中国古代传统地名命名“山南水北谓之阳，山北水南谓之阴”规则，认为是因为沈州城位于沈水（后来称浑河）之北才改称沈阳的，这或许是较晚的一种说法。
因为最早把沈阳与行政区划连在一起称呼“沈阳路”的“总管高丽军民万户府”官署并不设在沈州，而是设在位于沈水之南百余里的辽阳，直至元代后期才迁到沈州城来。不过从那时起，“沈阳”的名称便和这座城市不可分割地联系在一起了。因为明朝取代元朝在这一地区的统治后，并没有再使用沈州的旧名称，而是采用元代晚期的名称“沈阳”作为这里的地名，称作“沈阳中卫”城。
但是，住在沈阳的明朝汉族人，似乎很快就面临着与东汉时代类似的困境。这座城市向东和向北各约100公里以外的地方，是与他们有着不同生活方式的古老骑射民族——女真族和蒙古族活动的区域。
尽管明朝初年时沈阳中卫指挥使闵忠曾在洪武二十一年(1388)重新修筑城池，把原有的夯土城加高加厚，增砌城楼、垛口等设施，改建为防御能力更强的砖石城；两百多年后的嘉靖二十四年(1545)，政府又下令把沈阳城四座城门之一的北门安定门重新增厚加固，并改名为“镇边门”，但是这一切并没有从根本上减轻这座城市及所在地区面临的威胁。明朝末年，中国历史上又一次改朝换代的过程终于从这里开始了。
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