糖尿病、肥胖、以及非酒精性脂肪肝（NAFLD) 都是严重影响人类健康的常见代谢疾病。随着饮食结构的变化，NAFLD已经成为西方国家以及我国慢性肝病的重要病因。NAFLD是一系列的肝脏疾病，根据肝脂肪堆积程度以及是否有相应的炎症反应和纤维化，NAFLD可以分为单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、以及NASH相关性肝硬化（Cirrhosis）。
由于NAFLD和NASH的发病机制并不完全明确，目前并没有任何FDA批准的治疗NAFLD的药物问世。其中一个重要未知的问题就是NAFLD与其常见并发症肥胖和糖尿病的因果关系。对于同时患有NAFLD、肥胖和糖尿病的患者，确定疾病间的因果关系是进行合理个性化治疗的第一步。
肝脏研究顶级期刊 Journal of Hepatology (IF=20.58）8月刊以封面论文形式发表了Dr. Wanqing Liu 团队（韦恩州立大学）、Dr. Xiaocheng Charlie Dong 团队（印第安纳大学医学院）, 以及Dr. Cristen Willer 团队（密歇根大学）题为：Causal relationships between NAFLD, T2D and obesity have implications for disease subphenotyping （非酒精性脂肪肝、二型糖尿病、肥胖症的因果性关系以及对疾病亚型分类的启示）的最新研究成果。
研究团队使用了一种叫做孟德尔随机化（Mendelian Randomization）的新型遗传分析方法，第一次研究了这三种疾病之间的因果关系。这种方法类似于随机对照试验（RCT），但是利用了遗传等位基因在人群中的天然随机分布实现随机化。
通过对迄今为止最大的人类代谢疾病基因组（将近90万人）数据分析和相应的小鼠疾病模型验证，该研究发现：
1）NAFLD在主要成因上应该分为遗传相关与代谢和营养紊乱引起的两种疾病，即nature 与nurture；
2）遗传因素主导的NAFLD 可进一步诱发或促进中心肥胖而不是整体肥胖；也可以诱发糖代谢紊乱，但并不必然导致胰岛素抵抗；同时却导致循环胆固醇含量降低；
3）各种肥胖或糖尿病均可诱发NAFLD，并可以叠加遗传因素。此时后者应视作前者的并发症。
4）三种疾病之间的因果关系取决于个体哪一个疾病的遗传风险更高。
为了进一步验证这些结论，研究人员构建了携带人NAFLD基因突变的小鼠疾病模型。通过这个小鼠模型，该团队确认了其在人类基因组数据中发现的结果。
文章介绍到：“这项研究为疾病的精准医疗和诊断提供了新的思路：对任意个体，只有确定其疾病的主导因素并针对这一主导因素进行治疗可能才会取得更好的效果。而遗传主导的NAFLD并不一定肥胖、血脂正常甚至偏低以及非胰岛素抵抗的特征可能会在临床导致漏检。”
据悉，这项工作由韦恩州立大学、印第安纳大学医学院以及密歇根大学的三个团队合作完成, 本研究的主要其它作者为Dr. Zhipeng Liu（共同第一作者，普渡大学）, Dr. Yang Zhang（共同第一作者，韦恩州立大学）以及Dr. Sarah Graham（共同第一作者，密歇根大学）。
论文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168827820301641
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