降尿酸治疗不能延缓晚期肾病患者eGFR的下降？
01
降还是不降
这是一个问题！
尿酸在肾脏疾病发展中的潜在作用的争论已持续了几十年。高尿酸血症是慢性肾脏病（CKD）患者普遍存在的并发症，可能原因为尿酸排泄减少，利尿剂使用或氧化应激。但高尿酸是否具有致病作用或是否是肾功能的间接标志物尚不清楚。现有的流行病学证据显示，尿酸在新发CKD发生和进展中具有直接致病作用。
因此，尿酸一直被认为是延缓CKD进展的潜在治疗靶点。 即使在没有临床适应证（如痛风）的情况下， 20% 的 CKD 患者都会被开具降尿酸盐药物，如别嘌呤醇。
2020年6月25日，《新英格兰医学杂志》新发表的研究却不支持血尿酸盐水平在CKD进展中起因果作用的观点。——与安慰剂相比，在CKD高进展风险的患者中，别嘌呤醇降尿酸治疗并不能延缓肾小球滤过率（eGFR）的下降。
02
降尿酸不能延缓
晚期肾病患者eGFR的下降
在这项研究中，共有185名成人每天服用100-300mg别嘌呤醇治疗1年，而184人接受安慰剂治疗，研究者密切观察其入组到第104周eGFR的变化。
所有参与者为CKD3或CKD4期(eGFR从15 ml/min/1.73 m到59 ml/min/1.73 m)，无痛风病史的成人。所有参与者均为上一年的尿白蛋白/肌酐比值为265或更高，或上一年的eGFR减少至少3.0 ml/min/1.73 m，均符合CKD进展高风险的标准。
表1：研究入组人群的特征
与预期的一样，别嘌呤醇治疗组的平均血清尿酸水平确实显著下降——12周时降至5.1 mg/dl，随访期间保持在5.3 mg/dl，而安慰剂组则保持在8.2 mg/dl。
图1：治疗组的血尿酸明显下降
然而，Badve团队惊讶地发现，在104周的随机对照试验中，接受别嘌呤醇治疗的患者的eGFR年下降率为-3.33 ml/min/1.73 m，而安慰剂组的eGFR年平均下降幅度为-3.23 ml/min/1.73 m。
和安慰剂组相比，每日进行别嘌呤醇治疗的人群并没有减缓eGFR的年下降率（平均差为-0.10 mL/min/1.73 m2每年），比预先指定的具有临床意义的差异（每年-0.6 mL/min/1.73 m2）明显更小。
图2： 两组eGFR年平均下降幅度
两组之间的尿白蛋白/肌酐比率也无显著统计学差异。
图3：两组尿白蛋白/肌酐比率
就安全性而言，两组严重不良事件发生率相似：别嘌呤醇组为46%，安慰剂组为44%。
图4：两组严重不良事件发生率
03
总结
这个研究结果也与NEJM最近另一项研究——预防糖尿病早期肾功能丧失（PERL）试验的结果有异曲同工之处——给患有1型糖尿病和早期糖尿病肾病的受试者服用别嘌呤醇是没有意义的，其不能延缓1型糖尿病患者肾病的进展。
尽管这项试验和PERL试验都表明别嘌呤醇对CKD的控制没有好处，但研究均不纳入年轻患者或早期肾脏疾病患者，也不包含其他降尿酸药或者非药物治疗降尿酸的情况。降尿酸治疗是否不能有效延缓肾脏疾病的进展，此时下结论为时尚早，仍需要更多高质量的研究证明。
参考文献:
[1]Badve SV, et al "Effects of Allopurinol on the Progression of Chronic Kidney Disease" N Engl J Med 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa1915833.
[2]Doria A, et al "Serum Urate Lowering with Allopurinol and Kidney Function in Type 1 Diabetes" N Engl J Med 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa1916624.
本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：姚小燕
本文审阅：陈新鹏 副主任医师
责任编辑：风禾
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