铁是哺乳动物体内众多生物过程中必不可少的金属元素，机体通过多种协调机制进行铁代谢调节，包括铁的吸收、利用、再循环和存储。铁在不同氧化状态下的各种重要生物过程中起着至关重要的作用，包括氧气运输、DNA合成和修复、呼吸活动、髓鞘合成和细胞代谢等。铁代谢异常可能导致细胞内铁潴留，产生游离氧自由基进而损害细胞、组织和器官。
大量研究表明，脑铁超载与包括阿尔茨海默病（AD）在内的神经退行性疾病的病理机制有关。但是，其具体机制尚未完全阐明。铁死亡（ferroptosis）是一种新定义的铁依赖性细胞死亡形式，区别于凋亡、坏死、自噬和其他形式的细胞死亡，其主要特征是细胞内铁的积累和脂质过氧化。这篇发表在Frontiersin Neuroscience杂志的综述总结了当前有关铁代谢和铁死亡在AD中的研究进展。
1，脑内铁代谢与铁死亡
铁是许多基本生物学功能的必不可少的元素，因为它可以轻易传递电子以参与氧化还原反应。然而，如果存在过量的“游离”铁则可能产生毒害作用。这种具有氧化还原活性的自由铁可以通过Fenton反应催化ROS的产生，从而促进细胞内脂质、蛋白质和核酸的过氧化并引起细胞损伤。因此，铁代谢必须通过包括吸收、利用、再循环和存储在内的复杂过程来协调平衡。此过程依赖于多种铁代谢蛋白的协调，如铁蛋白（FTH1）、转铁蛋白（Tf）、转铁蛋白受体1（TfR1）、二价金属转运蛋白1（DMT1，SLC11A2）、铁转运蛋白（FPN1）和铁调素等。
Tf / TfR1途径是依赖于血脑屏障（BBB）的主要脑铁吸收途径。Tf是负责将三价铁递送至红细胞前体和其他组织的铁载体，但在将铁结合到Tf之前，必须先通过Hephestin氧化酶将二价铁转化为三价铁。TfR1在内皮细胞的腔侧高表达，循环中与Tf结合的血清铁首先与其受体（TfR1）结合，并且Tf / TfR1复合物通过内吞作用被吸收。然后将三价铁从Tf中释放出来，并通过前列腺素3跨膜上皮抗原（STEAP3）还原为二价铁，随后通过DMT1转移至细胞质中用于代谢合成或储存为铁蛋白。
铁死亡的标志是铁依赖性ROS的积累、谷胱甘肽（GSH）水平的降低和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的失活，由此导致的氧化还原性动态失衡触发了细胞死亡。铁稳态是一个复杂的过程，并且依赖于多种铁代谢蛋白的协调，一旦这些分子的表达发生改变，就可能引发铁死亡。例如，异常的TfR1再循环和棕榈酰化可导致伴有脑铁蓄积的神经退行性变（NBIA）；DMT1的过表达导致黑质中的铁蓄积和多巴胺能神经元丢失；核受体共激活因子4（NCOA4）是一种选择性运输受体，负责与铁蛋白结合并将其运输至溶酶体进行降解，而NCOA4介导的铁蛋白吞噬通过促进铁蛋白的降解导致细胞内铁水平不稳定来诱导铁死亡。
2，阿尔兹海默病中的铁死亡
许多研究表明，脑铁代谢异常及减少的内源性抗氧化剂系统（包括GPX）与老年斑（SPs）和神经元纤维缠结（NFTs）密切相关，并且脑铁水平与AD进展和认知能力下降呈正相关。铁死亡的特征（铁失调、脂质过氧化、炎症）被认为是AD和认知障碍的重要临床前体征。
谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）被认为是铁死亡的关键调节因子，它是一种独特的抗过氧化物酶，通过直接将膜脂质氢过氧化物还原为脂质醇来抑制脂质过氧化。研究表明，通过消除前额神经元的GPX4可触发海马变性神经元发生铁死亡，这直接与认知障碍有关。
APPmRNA在5'-非翻译区（5'-UTR mRNA）中编码铁反应元件（IREs），这与细胞内铁含量密切相关。当细胞内铁浓度增加时，它会通过5'-UTR mRNA中的IREs上调APP的翻译，从而增加APP表达量并可能产生更多的Aβ。
furin蛋白在协调α-分泌酶和β-分泌酶的比例中起关键作用，细胞内铁浓度过高是导致furin蛋白转录减低的原因。铁可以通过减少furin蛋白来增强β-分泌酶活性，从而直接增加毒性Aβ淀粉样蛋白的产生。
神经炎症和小胶质细胞激活也是AD发病机制的典型变化，小胶质细胞中的铁蓄积也会导致小胶质细胞功能障碍和Aβ沉积。研究人员在APP / PS1小鼠中证明了铁蓄积可以降低小胶质细胞对Aβ的吞噬细胞能力，导致Aβ过度沉积。此外，铁蓄积可以驱动小胶质细胞极化为促炎相关的M1型，并且发现在Aβ斑块周围存在大量活化的含铁小胶质细胞。
一项对脑铁敏感的MRI方法脑定量磁化图（QSM）表明，AD患者的脑铁负荷增加，并结合Aβ正电子发射断层扫描（PET），表明脑铁负荷与Aβ沉积相关的认知功能下降呈正相关，提示铁可能与Aβ共同加剧认知功能的损害。其中的病理机制可能是过量的铁促进了自由基的产生和氧化应激，甚至引起铁死亡。
3，总结与展望
铁死亡是一种以细胞内铁超负荷为特征的新型细胞死亡形式，过量铁蓄积不仅会加剧毒性Aβ沉积和tau蛋白的过度磷酸化，还可直接造成神经元氧化损伤。考虑到铁在AD发病机理中的特殊性和重要性，铁死亡可能为该病的分子病理生理学提供新的见解。
参考文献：
Yan N, Zhang J. Iron Metabolism, Ferroptosis,and the Links with Alzheimer's Disease. Front Neurosci.2020;13:1443.
编译作者：乐行僧 (Brainnews创作团队)
校审：Victoria, Simon (Brainnews编辑部)
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