2型糖尿病患者的胰岛素起始治疗方案该如何选择？

　　基础胰岛素or中预混胰岛素联合口服药，谁更适合中国患者？

　　糖尿病是继心脑血管疾病和肿瘤之后威胁人类生命的第三大疾病。防治糖尿病已成为全球公共卫生领域面临的一项重大挑战。国内外指南推荐，口服降糖药控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者可起始胰岛素治疗。但胰岛素治疗有多种方案，究竟哪一种治疗方案会更适合中国患者？

　　为解决这一临床实际问题，国内研究团队展开了CLASSIC研究，对比分析了在中国T2DM患者人群中对基础胰岛素类似物和中预混胰岛素类似物联合口服药的血糖控制效 果，并于近期在Diabetes Obes Metab上发表了随访24周的研究成果[1]，并在第80届美国糖尿病协会（ADA）年会上，研究团队展示了随访至48周时的研究结果[2]。

　　本期，我们邀请到两位牵头此次研究的专家——北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授和华中科技大学同济医学院附属协和医院陈璐璐教授，请他们进行简单、精彩的分享。

　　路漫漫其修远兮，中国2型糖尿病的治疗还有很长的路要走

　　据2013年流行病学统计分析，我国糖尿病患病率为10.9%，患者人群数量庞大。但我国的治疗现状并不乐观——未诊断糖尿病比例高达63%。而在已诊断并得到治疗的人群中，不到一半的患者达到了HbA1c＜7.0%的目标[3]。在CLASSIC研究中，真实世界中口服药血糖控制不佳，起始胰岛素治疗的患者，经过48周的治疗后，血糖控制达标率也仅为30%左右。

　　对此，纪教授与陈教授表示，我国T2DM治疗达标率低的原因是多方面的：

　　1. 医生未能及时跟进研究进展、了解新的治疗方案和治疗药物，也没有根据实际情况积极地调整和优化现有治疗方案，对达标治疗的认识不够；

　　2. 患者对达标治疗的认识和重视不够，不注意生活方式的调整，血糖不达标时没有及时进行治疗升级、对治疗的配合度不足；

　　3. 客观条件的限制。对于一些基层医院，药物供给困难，合适的治疗方案无法顺利实现。

　　因此，尽管目前新型口服降糖药不断涌现、疾病管理方案也在不断优化，在糖尿病的防治中仍存在许多未满足的需求。

　　CLASSIC研究从临床实际出发，探讨胰岛素治疗方案的优化策略

　　在实际治疗过程中，如何选择胰岛素治疗策略以保证有效性和安全性？

　　纪教授介绍道，中国T2DM患者具有比较独特的临床表现和病理生理机制：首先，中国人饮食结构中碳水化合物含量高，餐后血糖问题较为突出；第二，与胰岛素抵抗相比，中国患者胰岛β细胞功能障碍更为明显，存在β细胞病理生理缺陷的患者比例较高[4]。这些特征决定了对于中国T2DM患者的治疗应有别于欧美患者人群。

　　针对中国患者的病理生理特点，临床上通常采用能更有效降低餐后血糖的口服降糖药或起始胰岛素治疗，如低预混胰岛素治疗方案或基础胰岛素联合口服药。那么，更高比例的胰岛素会不会对血糖的控制效果更佳？它是否能进一步满足治疗需求？为了探寻这些问题的答案，纪教授和陈教授等专家开展了CLASSIC研究。

　　纪教授介绍，CLASSIC研究是一个在真实世界中开展的多中心、随机平行研究，全国32家医院，共纳入814例口服药血糖控制不佳平均HbA1c已达到9.6%，起始胰岛素治疗的T2DM患者，随机分为基础胰岛素组（接受基础胰岛素类似物联合口服药治疗，410例）和中预混胰岛素组（接受中预混胰岛素类似物联合口服药治疗，404例）。

　　整个研究过程在真实的临床环境中进行，医生可根据实际情况进行胰岛素剂量调整和口服药方案的调整，从而更客观、有效地评估治疗方案在真实临床实践中的有效性和安全性。

　　另外，两位专家都特别指出，此次研究是对两种胰岛素联合口服药的治疗方案的比较，而非单纯两种胰岛素的比较，贴合临床实际的用药操作，研究结果能为临床提供合理的借鉴。而之所以选择中预混胰岛素联合口服药作为比较方案，是因为中预混胰岛素在以往的研究中能更好地控制餐后血糖，这一点是符合中国患者人群的临床特点的需求。

　　克服治疗惰性，优化治疗方案，强调个体化治疗

　　对于CLASSIC研究结果，纪教授介绍道，治疗24周后，基础胰岛素组合中预混胰岛素组血糖水平均有所改善，此时两组疗效类似无显著性差异 [1] ；而经过48周的治疗后，相对于基础胰岛素组，中预混胰岛素组对HbA 1c 的控制效果更佳，降幅相对于基础胰岛素组的更大（p<0.05）。

　　而且无论是24周还是48周，中预混胰岛素组患者的口服药用量均较基础胰岛素组患者低。因此，对于口服降糖药效果欠佳的T2DM患者，起始中预混胰岛素能在相对较长的治疗过程中更好地控制血糖[1]。

　　表1 CLASSIC研究中基础胰岛素组合中预混胰岛素组在24周和48周时的有效性和安全性参数

　　另外，陈教授提到，既往在随机对照的RCT研究中显示中预混胰岛素能更好地控制餐后血糖，但在此次研究中，基础胰岛素治疗方案和中预混胰岛素治疗方案对患者餐后血糖控制效果并无明显差异。

　　究其原因，可能有如下几点：

　　其一，研究中仅检测早餐后血糖，即点血糖值，无法反映全天血糖谱情况；其二，研究是对整个治疗方案的比较，而治疗方案中包括了口服降糖药，基础胰岛素治疗组联合了更高比例的α糖苷酶抑制剂、DDP-4抑制剂，格列奈类药物等，控制餐后血糖。在真实世界研究中，医生可以自主进行口服药的调整，以弥补基础胰岛素对餐后血糖控制的不足。第三，在整个48周的研究过程中，胰岛素仅调整了2U左右，胰岛素的效能并未得到有效的发挥。

　　因此，对于起始胰岛素治疗方案，两位教授都强调应注意个体化治疗，根据患者的实际情况，如饮食习惯、胰岛功能、HbA1c、用药的依从性等进行综合考虑。当前我们在优化胰岛素治疗方案的道路上，步子还迈得太小——很多医生都有所谓的“治疗惰性”，没有积极地在治疗过程中调整胰岛素剂量。这种治疗惰性在短时间内可能没有带来明显危害，但从长远来看，可能会造成患者后续高发并发症。 因此，两位教授呼吁，临床医生应努力克服治疗惰性，及时调整、优化治疗方案，及早地使用更合适的药物来帮助患者实现达标。

　　参考文献：

　　[1] Xiaomei Zhang, et al. Diabetes Obes Metab. 2020 Apr 8. DOI: 10.1111/dom.14052

　　[2] Lulu Chen, et al. ADA 2020. IOQR study.

　　[3] Wang L, et al. JAMA. 2017, 317(24):2515-2523.

　　[4] 谷伟军. 预混胰岛素:更符合中国患者的饮食习惯和胰岛功能特性[J].药品评价,2014,11(19):12-15+26.

　　专家简介

　　纪立农 教授

　　主任医师、教授、博士生导师

　　北京大学人民医院内分泌科主任

　　北京大学糖尿病中心共同主任

　　北京大学衰老研究中心副主任

　　中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长

　　中华医学会糖尿病学分会前任主任委员

　　北京市糖尿病学专业委员会名誉主任委员

　　国际糖尿病联盟（IDF）副主席

　　国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区主席

　　专家简介

　　陈璐璐 教授

　　主任医师，医学博士，博士研究生导师

　　华中科技大学同济医学院协和医院内分泌科 二级教授

　　享受国务院政府特殊津贴专家

　　任中华医学会内分泌学分会第十届委员会副主任委员

　　中国医师协会内分泌代谢科医师分会常务委员

　　中国女医师协会糖尿病专业委员会副主任委员

　　国家药品监督管理局药品审评中心首批特聘专家

　　湖北省糖尿病学会前任主任委员

　　湖北省糖尿病与代谢病临床医学研究中心主任

　　湖北省内分泌及糖尿病质量控制中心主任