降糖治疗策略经历了从单药，到先单药后联合，再到早期联合的过程。这期间，推动降糖策略演变的背后是夯实的循证依据。UKPDS最早证实早期强化降糖的获益，为早联合奠定理论基础。最新的VERIFY研究进一步证实，即使对于HbA1c <7.5%的患者，与单药起始阶梯治疗相比，早期联合可大大降低治疗失败风险，联合治疗或许是未来的主流方向。那么，我们究竟应该在何时联合治疗呢？一起来看看吧！
早期强化，降糖不能输在起跑线
UKPDS研究 [1] 是第一个探究新诊断糖尿病患者严格控制血糖对远期并发症影响的研究。该研究纳入5,102名新诊断的2型糖尿病（T2DM）患者，4,209名患者被随机分配接受常规治疗（限制饮食）或强化治疗（磺酰脲或胰岛素，或超重患者使用二甲双胍）以控制血糖。10年随访结果显示，与常规治疗组相比，强化治疗组心肌梗死风险降低15%（P=0.01），全因死亡风险降低13%（P=0.007） [1]。
借助UKPDS研究取得的成果，后续也陆续开展了其他的强化治疗研究，大家都是想探讨血糖控制与并发症的关系，但只有UKPDS具有显著的获益，对比发现，也只有UKPDS研究纳入的是新诊断T2DM患者，而其他研究如VADT、ACCORD纳入的是病程超过10年以上[2-3]，且有半数已经合并血管病变的T2DM患者（表1）。因此，如果希望患者在未来有好的心血管获益，可能要尽早的进行早期的血糖管理。
表1. 多项研究中常规降糖* vs. 强化降糖的结果
回顾UKPDS研究，诸多专家也做了相应的理论研究，比如“代谢记忆”效应，早期的血糖管理带来的远期并发症获益，会伴随糖尿病的发生发展，不断的凸显出来[1,4]。虽然在若干年后，血糖不能像刚开始那样控制的非常“严格”或者达标，“代谢记忆”效应还是会持续发挥作用。我们常说赢在起跑线，血糖管理更是如此，及早控制血糖，一步领先，步步领先，最终预防并延缓远期并发症。
临床惰性，联合治疗姗姗来迟
更早期的强化血糖控制益处非常多，但为什么目前大多数糖尿病患者并未在早期进行严格血糖管理呢？除了降糖药物的选择之外，还有担忧低血糖等不良反应而选择偏保守的治疗方案，以及患者对于治疗方案的不依从、不重视 [5] 。最终导致血糖未能及时控制，过早的暴露于高糖毒性之中，从而增加糖尿病相关的并发症发生风险（图1）。
图1. 未能早期强化降糖带来的危害
2019 AACE/ACE 指南推荐，单药治疗3个月不达标或HbA1c >7.5%即可早期联合治疗[6]。2020 ADA糖尿病诊疗指南推荐，对实际HbA1c 比目标HbA1c ≥1.5%的患者启动早期联合治疗 [7] 。各个国家的指南对于HbA1c ≥ 7.5%的患者推荐早期联合治疗，这方面的研究和证据也非常多。那么，针对HbA1c <7.5%的患者，我们应该如何管理呢？
VERIFY研究，早期联合的里程碑证据
“历史总是惊人的相似”，UKPDS研究结果是在巴塞罗那公布，VERIFY研究结果也是在巴塞罗那公布，它在UKPDS研 究基础之上给了我们新的思考，在20年后，我们的治疗路径是不是也应该改变呢？
VERIFY研究[8]是全球首个在早期T2DM患者中观察早期联合治疗长期获益的研究，旨在评估早期二甲双胍联合维格列汀对比二甲双胍单药起始阶梯治疗对于新诊断的T2DM患者血糖控制的长期影响，该研究纳入2,001 名新诊断（≤24月）、HbA1c 6.5%–7.5%的 T2DM患者，随机分为二甲双胍单药起始阶梯组（n=1003），早期联合组（n=998），随访5年。
结果显示，与二甲双胍单药起始阶梯治疗相比，维格列汀（50mg，bid）与二甲双胍（个体化剂量1000~2000mg/d）早期联合可显著降低起始治疗失败(连续两次测得HbA1c ≥7.0%)相对风险49%（HR=0.51，P<0.0001）（图2A）。
早期联合治疗组有效控糖中位时间可以达到61.9个月，而二甲双胍单药起始阶梯治疗有效控糖的中位时间只有36.1个月。而且，早期联合治疗策略也显示出较低的继发失败率 （第二次治疗失败：从阶段 2开始，一直到阶段 2结束，HbA1c未能有效控制(连续两次测得HbA1c≥7.0%)的患者比例） （HR=0.74，P<0.0001）（图2B）。在整个研究过程中早期联合治疗组的血糖控制率均高于二甲双胍单药起始阶梯治疗组[8-9] 。
图2. VERIFY 研究主要终点（A）和次要终点（B）结果
心血管事件方面，两组的大血管事件发生率均较低：首次判定的大血管事件发生在早期联合治疗组24例（2.4%），单药治疗组33例（3.3%）。安全性方面，早期联合治疗组与二甲双胍单药起始阶梯治疗组无差异，均显示出良好的耐受性和安全性，两组低血糖发生率均低[8-9]。
综上所述，UKPDS研究证实早期的血糖管理带来的远期获益，主流糖尿病指南推荐单药治疗3个月不达标或HbA1c ≥7.5%即可启用早期联合治疗。
针对HbA1c <7.5%的T2DM患者，VERIFY研究证实二甲双胍和维格列汀早期联合治疗可显著减少首次治疗失败相对风险49%，显著减少继发治疗失败相对风险26%。早期二维联合治疗组与二甲双胍单药起始阶梯治疗组长期治疗安全性和耐受性相当，不增加低血糖发生风险。因此，对于适合的T2DM患者应早强化，早联合，从而早获益，持久控制血糖，最大限度预防并发症。
MCC号：GA620061723
有效期：2021-06-11，资料过期，视同作废。
参考文献
1. Rury R Holman et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.
2. Reaven PD et al. N Engl J Med. 2019 Jun 6;380(23):2215-2224.
3. ACCORD Study Group Diabetes Care 2016;39:701-8.
4. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53.
5. Kamlesh Khunti et al. Diabetes Care. 2019 Mar;42(3):349-351.
6. Diabetes Care 2020;43(Suppl. 1):S1–S223.
7. Diabetes Care. 2019 Jan;42(Suppl 1):S90-S102.
8. S Del Prato et al. Diabet Med. 2014 Oct;31(10):1178-84.
9. Matthews DR et al.Diabetes Obes Metab. 2019;21(10):2240-47.
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