“这次没有皱眉，而且我们是主动出击，快速反应。”第十三届全国政协常委、天津市科协主席、中国科学院院士饶子和回忆起2003年非典暴发之初，中科院领导找他进行SARS病毒蛋白质（主蛋白酶）结构的研究时，他的第一反应是皱眉头。而这次，饶子和的“底气”来自于17年来团队始终和病毒“过招”，多年的科研积累，让他在这次和新冠病毒的较量中占据先机。
自今年1月至今，他领衔的应急科研攻关团队成功解析出新型冠状病毒的两个重要靶点——主蛋白酶和RNA依赖的RNA聚合酶的三维结构信息，为开发针对新冠肺炎的药物奠定了重要基础。这两项研究，3月先后在国际权威期刊《自然》和《科学》上发表。（详情阅读：饶子和团队《Science》解析“药靶-药物”三维结构）
17年磨一剑和病毒“硬杠”
2003年非典暴发之时，饶子和临危受命，克服各种困难，组成了一支富有战斗力的“SARS研究小组”，仅3个月就在世界上解析了首个SARS病毒蛋白质（主蛋白酶）的三维空间结构，为抗SARS药物研发提供了关键结构依据。
自那以后，饶子和及其在中科院、清华大学、南开大学、上海科技大学的团队，就和冠状病毒“硬杠”上了。今年1月初，当新冠病毒初露端倪之时，饶子和就敏锐地捕捉到熟悉的“气味”，并且主动出击，开始了与新冠病毒的第一回合较量。
在拿到新冠病毒样本的一周时间内，饶子和/杨海涛课题组就已经测定表达新冠病毒3CL水解酶（Mpro）也就是主蛋白酶的高分辨率晶体结构。
“主蛋白酶就像一个手艺精湛的裁缝，通过它的‘魔剪’，将新型冠状病毒繁衍复制必需的两条超长复制酶多肽（pp1a和pp1ab）精准地‘剪’成多个零件（如RNA依赖的RNA聚合酶、解旋酶等等），然后进一步组装成一台庞大的复制转录机器，启动病毒的复制。”饶子和介绍说，“SARS病毒的主蛋白酶之前已经被我们‘破解’，而且我们从非典后，一直没有停止对冠状病毒的研究，因此此次面对新冠病毒，我们可以快速地看清它的真面目。”
当全国战“疫”打响之时，饶子和院士团队已经初战告捷。春节前夕，团队就在全世界率先公布了新冠病毒主蛋白酶的精细三维结构信息，并实现与国内外同行实时共享。
解密病毒为新药研发指明方向
“抗新冠病毒有3个重要的药靶，一个是主蛋白酶，我们已经破解。另外两个靶点中的‘RdRp（RNA依赖的RNA聚合酶）-nsp7-nsp8复合物’是冠状病毒复制/转录机制的又一关键核心。”饶子和介绍，新型冠状病毒在入侵细胞后，便开始大量复制和克隆。RNA聚合酶作为复制机器的核心部件，是病毒得以大量繁衍的关键，因而是最重要的抗病毒药靶之一。破坏该核心设备的功能，就能阻止病毒的“传宗接代”和数目扩增，达到最终的治疗目的。
“当时瑞德西韦被认为是一个在新冠肺炎的治疗中极具前景的临床药物。但由于RdRp三维结构完全未知，因此瑞德西韦如何精确靶向RdRp的机制不明了，这都为进一步开发更有效的抗病毒药物设置了重重障碍。”饶子和说。
“之前从没有人破解出来，我们研究SARS病毒的时候也没能破解它的RdRp，所以解析新冠病毒RdRp三维结构是我们的一个最重大的目标。”饶子和介绍，他们通过冷冻电镜破解RdRp的三维结构，虽然团队的技术水平很高，但是要把表达蛋白复合物做出来，还是有很大的难度。“只能靠反复实验，失败了再继续，没有捷径可走。”
春节只在家待了一天，大年初二一早饶子和就返回上海的实验室。“解析主蛋白酶的时候还能安稳睡觉，研究RdRp靶点的时候真是连续失眠多日，每天脑子里想的都是RdRp。”饶子和说，整个团队为了早日破解这个难题，也是通宵达旦地进行实验，并经常召开联合攻关会，反复讨论。
说起饶子和当时的着急程度，团队成员后来开玩笑说，饶老师当时急得连实验室里的苍蝇都“骂”了个遍。
最终经过上百次实验，饶子和院士团队率先在国际上成功解析新型冠状病毒RdRp近原子分辨率的三维空间结构，首次揭示了该病毒遗传物质转录复制机器核心“引擎”的结构特征。
看清病毒的结构，为的就是找到“破解之术”，饶子和院士团队的研究成果，为开发抗新冠肺炎的特效药开辟了新途径。饶子和表示，该结构的坐标与全世界共享，希望能和国内国际的科研人员合作，尽快开发出针对新冠肺炎的特效药，早日战胜这个人类共同的“敌人”。
来源：科技日报
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