Immunity | 第五期导读

撰文 | 雪月

本期共有6篇文章，其中一篇为观点文章，讲述CD47-SIRPα作为多种疾病治疗的靶点。其中两篇研究性文章讲述了Caspase 8和FADD在细胞坏死和肠道稳态中的调控作用和机制，一篇文章探究了饮食引起的非酒精性脂肪肝炎中Kupffer细胞和肝脏驻留型巨噬细胞的表观遗传组和转录组特点。

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来自美国UCSD的ChristopherK. Glass团队发表了题为Niche-Specific Reprogramming of Epigenetic Landscapes Drives Myeloid Cell Diversity in Nonalcoholic Steatohepatitis的文章。本研究揭示了在饮食引起的非酒精性脂肪肝炎NASH中决定髓样细胞多样性的关键转录因子。

不同种类的组织驻留型巨噬细胞会展示组织特异性的功能，在对微环境信号作出反应时，则会具有特定的转录谱。驻留型巨噬细胞会参与组织防御、稳态以及病理等多个过程。在一些疾病组织中也发现了多种类型的驻留型巨噬细胞。然而对于这些驻留型巨噬细胞类型之间的特异性的调控机制还缺乏深刻的认识。

本研究对NASH中肝巨噬细胞的起源和表观遗传学特点进行分析。NASH饮食引起Kupffer细胞中增强子和基因表达发生显著变化，诱导TREM2和CD9表达以及细胞死亡，导致Kupffer细胞数量下降。Kupffer细胞数量下降会通过邻近单核细胞来源的巨噬细胞进行补偿。利用表观遗传组（ATAC-seq）、转录组等手段分析这部分巨噬细胞和Kupffer细胞的变化发现，产生变化的基因表达谱和表观遗传组较为集中。深入分析发现LXR活性的重编程会导致Kupffer细胞死亡，ATF3和LXRs可以联合促进单核细胞来源的巨噬细胞向疤痕相关的巨噬细胞表型转换。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.001

2

比利时根特大学的Bart N.Lambrecht团队发表的题为Inflammatory Type 2 cDCs Acquire Features of cDC1s and Macrophagesto Orchestrate Immunity to Respiratory Virus Infection的文章。该研究发现在炎症状态下会产生一种inf-cDC2的细胞类型，这种细胞类型与cDC1和单核细胞来源的细胞表型与基因表达谱类似，通过Fc受体激活CD4和CD8免疫反应。而单核细胞来源的细胞则不具备抗原递呈APC的功能，以此来区分inf-cDC2与单核细胞来源的细胞。调控inf-cDC2细胞分化成熟的关键分子是IRF8。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.005

3

来自德国科隆大学的Manolis Pasparakis课题组发表了题为FADD and Caspase-8 Regulate Gut Homeostasis and Inflammation by Controlling MLKL- and GSDMD Mediated Death of Intestinal Epithelial Cells的文章。本文研究了FADD和Caspase-8在调控肠道上皮细胞坏死中的作用。

调控肠道上皮细胞（IEC）死亡的途径可调节肠道免疫稳态，并且会有助于炎性肠病的发病。本文揭示caspase-8及其配体蛋白FADD在IEC中调节Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）和肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）介导的RIPK1和RIPK3信号通路，促进肠道上皮细胞死亡。

IEC特异性敲除FADD或caspase-8的小鼠发展成结肠炎，这个过程依赖于MLKL介导的上皮细胞坏死。但是，MLKL的敲除可完全预防由上皮caspase-8缺失引起的回肠炎，但在IECs缺失FADD的小鼠中仅能部分缓解回肠炎。利用多种基因敲除小鼠研究表明，在肠道上皮细胞FADD缺失的小鼠中，MLKL依赖性回肠炎的发展需要caspase-8和gasdermin-D（GSDMD）。因此，FADD通过抑制MLKL诱导的坏死病和caspase-8-GSDMD依赖性上皮细胞凋亡样死亡而阻止ZBP1和TNFR1下游的肠道上皮细胞坏死和肠道炎症。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.002

4

这是一篇观点文章，来自荷兰肿瘤研究所Ton N. Schumacher发表的题为The CD47-SIRPa Immune Checkpoint的观点文章。

骨髓细胞的细胞毒性受到抑制和激活受体信号共同调节。CD47在这一平衡调节中发挥关键作用。CD47表达在健康细胞和肿瘤细胞中，与SIRPα结合后会发出“不要吃我”的信号。本文总结了目前对于CD47-SIRPα轴在组织生理平衡调节中的研究进展，以及其作为肿瘤、纤维化疾病、动脉粥样硬化和干细胞疗法的重要治疗靶点。并着重指出了未来致力于哪些方面的研究将有助于其作为靶点促进疾病治疗。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.011

5

来自美国圣裘德儿童医院Douglas R. Green课题组发表的题为Caspase-8-Dependent Inflammatory Responses Are Controlledby Its Adaptor, FADD, and Necroptosis的文章。该文章描述了caspase-8在体内触发炎症信号的两种方式。caspase-8可以通过与其接头蛋白FADD结合介导CD95诱导的炎症反应，也可以通过不依赖于FADD途径参与激活炎症小体。这两个过程都会被caspase的自动切割而阻断。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.010

6

来自纽约大学的Boris Reizis课题组发表的题为Plasmacytoid Dendritic Cells and Type I Interferon Promote Extrafollicular B Cell Responses to Extracellular Self-DNA的文章。本研究揭示了在系统性红斑狼疮中抗自身DNA抗体的驱动机制。

本研究表明抗自身DNA抗体反应性是由卵泡外B分化为短暂的浆母细胞驱动的。这个过程依赖于T细胞和浆细胞样树突状细胞。浆细胞样DC细胞产生的Ⅰ型干扰素促进浆母细胞增殖和分化。Ⅰ型干扰素信号放大了抗自身DNA反应，促进SLE疾病进展。进一步探究抗自身DNA反应受到TLR7和TLR9信号驱动。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.015

制版人：嘉