心肌梗死、中风后......降血脂药该怎么用？

超高危动脉粥样硬化性心血管疾病，降脂药物如何联用？

超高危动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是发生过≥2次严重的ASCVD事件或发生过1次严重的ASCVD事件合并≥2个高风险因素。

其中严重ASCVD指近期发生过急性冠状动脉综合征（ACS，在既往12个月内）、心肌梗死史（12个月以上）、缺血性卒中史或有症状的周围血管病变，以及既往接受过血运重建或截肢。

▎高风险因素

高风险因素包括：

• 多血管床病变（冠状动脉、脑动脉和外周动脉同时存在2-3处有缺血症状的动脉病变）。

• 早发冠心病（男＜55岁、女＜65岁发病史）。

• 家族性高胆固醇血症或基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）＞4.9mmol/L。

• 既往有冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗史。

• 高血压、糖尿病、慢性肾脏病（3/4期）、吸烟。

• 最大耐受剂量他汀类药物治疗后，LDL-C仍≥2.6 mmol/L。

▎干预靶标

《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》（2020年）中指出，超高危ASCVD血脂的干预靶标：

主要靶标为LDL-C，当主要靶标降低至1.4mmol/L以下且较基线降幅超过50%（基线指未接受降脂药物治疗时的LDL-C水平）。

对2年内发生≥2次主要不良心血管事件（MACE）者，可考虑LDL-C降至1.0mmol/L以下且较基线降幅超过50%以上。

次要靶标（非LDL-C）＜2.2mmol/L。

▎药物治疗原则

• 启动非他汀类药物治疗的时机：对最大耐受剂量他汀类药物治疗4-6周后，LDL-C不达标的超高危ASCVD者，可考虑联合非他汀类药物治疗。

• 对预计他汀类药物联合依折麦布治疗可达标（<1.4 mmol/L且较基线降幅≥50%）者，建议他汀类药物联合依折麦布。

• 对预计不达标者，建议他汀类药物联合前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂。

• 对他汀类药物联合依折麦布治疗4-6周后，LDL-C仍不达标者，建议联合PCSK9抑制剂。

• 若出现肌病或肝功能受损，经评估明确为他汀类药物（任何种类或剂量）不耐受者，建议采用PCSK9抑制剂治疗，以降低LDL-C水平。

目前降脂药物主要有他汀类药物、非他汀类药物，后者包括胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）、PCSK9抑制剂、普罗布考、贝特类药物、胆酸螯合剂、烟酸类药物等。

他汀类药物

▎作用机制

他汀类 药物为3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶 （HMG-CoA）还原酶抑制剂，是超高危ASCVD者二级预防的基石。

其通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶，进而显著降低血清总胆固醇（TC）、LDL- C及载脂蛋白B（Apo B）水 平，并降低甘油三酯（TG） 、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）水平。

▎代表药物

瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀，其中氟伐他汀诱发肌病的可能性相对较小。

▎降低胆固醇的强度

他汀类药物治疗根据强度，可分为中等强度他汀治疗与高强度他汀治疗。其中高强度他汀治疗可降低LDL-C水平≥50%，中等强度他汀治疗可降低LDL-C水平25%-50%。

《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》（2020年）中指出，目前高强度他汀类药物治疗在中国人群的应用尚存争议，我国指南建议首选中等强度他汀类药物治疗。

高强度他汀类药物治疗相较中等强度他汀类药物在中国人群中的获益无明显增加，且中国患者接受高强度他汀类药物治疗引起的他汀相关肝功能异常和肌病的发生率远高于欧洲人群，可能与亚洲人对他汀类药物的耐受性不同，CYP450基因多态性与基因频率的不同相关。

表1：他汀类药物降胆固醇强度

▎注意事项

• 不良反应有恶心、消化不良、腹泻、腹痛、头痛、失眠、抑郁、一过性蛋白尿、肝功能异常、肌肉毒性（如肌痛、肌炎和横纹肌溶解）、增加新发糖尿病的危险及引起认知功能异常等。

• ALT/AST轻度升高，无相关临床表现及肝脏损害的其他证据无需减量或停药，建议每4-8周重复检测肝功能。

• 转氨酶升高在正常值上限3倍以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分转氨酶可恢复正常。

• 肝酶升高达正常值上限3倍以上及合并总胆红素升高，应减量或停药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。

• 有肌肉不适和（或）无力，且连续检测肌酸激酶呈进行性升高时，应减量或停药；发生横纹肌溶解应停药。

非他汀类药物

▎代表药物

非他汀类药物主要有降低LDL-C的药物胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）、PCSK9抑制剂、普罗布考、胆酸螯合剂，及降低TG的药物贝特类药物、烟酸类药物等，其中依折麦布、PCSK9抑制剂、非诺贝特与他汀类药物联用可降低特定人群的MACE风险。

表2：非他汀药物分类及注意事项

注：AST指谷草转氨酶，ALT指谷丙转氨酶，CK指肌酸激酶。

对部分超高危ASCVD者如家族性高胆固醇血症，常需多种药物联合治疗才能使LDL-C达标。

他汀类药物与非他汀类药物联用的预计LDL-C降幅

不同强度他汀类药物治疗及与非他汀类药物联合治疗的选择，需依据LDL-C水平（未接受降脂药物治疗者的基线LDL-C水平或正接受降脂药物治疗者的目前LDL-C水平），及降脂方案的预计降低幅度。

此外，超高危ASCVD者使用他汀类药物者应在开始治疗前检测转氨酶、血脂和肌酸激酶水平，并在服药4-6周内复查，以评估他汀类药物的耐受情况与血脂达标情况。

《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》（2020年）中指出：超高危ASCVD者已接受他汀类药物治疗但LDL-C尚不达标时，需评估原因，如他汀类药物的治疗依从性、是否改善生活方式、是否已使用最大耐受剂量的他汀类药物，重新评估他汀类药物的耐受性，并控制其他危险因素等。

若调整上述因素后LDL-C水平仍不能达标，建议联合非他汀类药物治疗。

表3：不同治疗方案对未接受降脂药物治疗者预计LDL-C的降低幅度

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本文首发丨医学界临床药学频道 本文作者丨高丽丽 责任编辑丨章丽 李文杰