文章作者
暨南大学附属第一医院药学部 薛莲芳 主管药师
暨南大学附属第一医院药学部 李沙沙 副主任药师
目前，国内外新冠肺炎指南和文献报道中，已有很多药物推荐用于治疗和预防新冠肺炎COVID-19，但其安全性和有效性还有待进一步验证。
其中，抗疟药羟氯喹/氯喹在体外能抑制SARS-CoV-2，在中国，氯喹已纳入国家卫生健康委员会用于COVID-19的治疗，并在我国第七版新型冠状病毒诊疗方案中推荐；而美国，羟氯喹硫酸盐和磷酸氯喹也已用于COVID-19住院患者[1]。
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01
氯喹，羟氯喹的抗病毒作用机制
目前尚未完全了解氯喹、羟氯喹的抗病毒作用机制，其抗病毒作用可能与改变细胞膜表面的pH值抑制病毒融合、抑制病毒蛋白的糖基化以及病毒的组装和释放、抑制核酸复制有关。临床抗病毒的资料有限 [2]。
目前尚无数据证明，氯喹、羟氯喹可以作为病毒的预防性使用[2]。
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02
抗病毒推荐剂量
氯喹：成人体重≥50千克：口服：第1天，1g，qd；从第2天开始，500mg，qd；总治疗时间为4至7天（FDA 2020）；体重[2]。
羟氯喹：口服：第1天，每次400mg，bid；从第2天开始，400mg/天，分一次或两次，总治疗时间5天。或第1天，800mg/天，分一次或两次服用；从第2天开始，400mg/天，分一次或两次，总治疗时间4至7天（FDA 2020；Perinel 2020）。最佳剂量不确定。肾功能不全患者无需调整剂量[2]。
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03
孕产妇用药
氯喹的妊娠分级C（FDA）；D（AUS），氯喹及其代谢产物可通过胎盘屏障。新生儿脐带血和尿液中均检测到氯喹及其代谢产物（Akintonwa 1988；Essien 1982；Law 2008），在一项长期的研究中，在母亲末次给药后89天（平均值）仍在新生儿脐带血中检测到氯喹及其代谢产物[1]。
推荐剂量预防疟疾时，未发现其可增加胎儿不良事件的风险（CDC 2020）。APP和WHO提示哺乳期妇女可以用药，Micromedex数据库提示：氯喹对婴幼儿风险极低[3]。
羟氯喹的妊娠分级为D（AUS）, 羟氯喹可通过胎盘，妊娠期妇女应避免使用。美国儿科协会（AAP）建议：哺乳期妇女可以用药。
Micromedex数据库提示：羟氯喹对婴幼儿风险极低。但母乳中可分泌少量的羟氯喹，婴儿对其代谢产物4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感[3]，哺乳期妇女慎用。
美国CDC正在进行氯喹、羟氯喹用于2019年冠状病毒疾病（COVID-19）的临床试验，但此次试验中未纳入妊娠期妇女，妊娠期妇女慎用羟氯喹/氯喹。且用于抗病毒治疗的剂量是大剂量，基于安全性考虑，不建议用于COVID-19的妊娠期妇女[1]。
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04
美国CDC制定的COVID-19哺乳期妇女临时指南[4]
（1）母乳是大多数婴儿的最佳营养来源。目前不知道患有COVID-19的母亲是否可以通过母乳传播病毒，但是可用的有限数据表明这不太可能成为传播源。
（2）哺乳期妇女应与其家人、医生，一起商议确定是否开始或继续母乳喂养以及如何进行母乳喂养。
（3）建议已确诊COVID-19的哺乳期妇女采取一切可能的预防措施，避免将病毒传播给婴儿，包括加强手卫生和戴口罩等。
（4）尽可能由健康的护理人员将母乳喂养给婴儿，避免婴儿感染 COVID-19 引起严重疾病的风险。
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05
临床监护要点
（1）心血管系统：在治疗期间，出现任何的心肌疾病，建议停药；诊断出传导异常（束支传导阻滞/ AV传导阻滞）并考虑慢性毒性时，停用氯喹；注意QT延长、尖端扭转型室速和室性心律不齐（有些致命）的发生风险与剂量正相关，必要时调整剂量；对患有心脏病，室性心律失常史，未纠正的低钾血症和/或低镁血症或心动过缓的患者，以及与引起QT间期延长的药物合用时，应监测患者的心电图[2]。
（2）血液系统：使用期间可能会引起罕见的血液学反应，包括可逆性粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、中性粒细胞减少、全血细胞减少和血小板减少等，在长期治疗期间应定期监测患者血常规，如果发生与疾病无关的严重血液病，建议停药[2]。
（3）低血糖风险：建议有低血糖风险和相关体征/症状的患者，在发生严重低血糖时应停药[2]。
（4）神经肌肉效应：长期治疗时可能会发生近端肌病或神经肌病，导致进行性肌无力、近端肌肉萎缩、腱反射抑制和异常的神经传导。长期治疗期间应定期评估肌肉力量（尤其是近端肌肉）和反射[2]。
（5）视网膜毒性：高剂量使用可能导致不可逆性视网膜病变，若考虑药物引起的视网膜毒性，建议停药并密切监测；但有些患者停药后也有可能会发生视网膜变化和视觉障碍。若患者同时使用他莫昔芬以及有肾功能不全、体重降低、潜在黄斑疾病的患者，视网膜毒性风险增高。美国眼科协会AAO建议对使用氯喹、羟氯喹的患者进行视网膜毒性基线筛查[2]。
（6）锥体外系作用：患者使用期间可能发生急性锥体外系疾病，通常在停药和/或对症治疗后可恢复[2]。
（7）相互作用：氯喹和羟氯喹是细胞色素P450（CYP）2D6的中度抑制剂，也是P-糖蛋白（P-gp）抑制剂。与通过CYP2D6代谢（例如某些抗精神病药，β受体阻滞剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和美沙酮）或通过P-gp（例如口服抗凝剂或地高辛）的药物合用时应谨慎[6]。与引起QTc延长的药物合用时，QTc延长的风险增加，应监测患者心电图。
（8）G6PD患者使用注意事项：使用氯喹时，G6PD缺乏患者发生溶血的风险更大，G6PD缺乏的患者建议使用羟氯喹[5]。
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禁忌
（1）对4-氨基喹啉化合物或制剂中存在任何成分的超敏反应禁用；
（2）对存在伴发视网膜或视野改变的急性疟疾以外的适应症者禁用。
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07
总结
目前还没有足够的临床数据证明羟氯喹或氯喹在治疗COVID-19中是否起作用。因此，建议在使用这两种药物时应尽可能将患者纳入至临床试验。如果无临床试验，鉴于有限的数据和潜在的毒性，不要常规使用羟氯喹或氯喹。对于无法进行临床试验，没有QTc延长的重症患者，羟氯喹可能是一个合理的选择[1]。
此外，羟氯喹和阿奇霉素合用会引起COVID-19患者的QTc延长。考虑到阿奇霉素（长达72小时）和羟氯喹（长达40天）的半衰期均较长，即使两种药物序贯治疗也应引起注意[7]。不建议将阿奇霉素与羟氯喹联用治疗COVID-19，联合使用会导致QTc延长的风险增高，使用期间应密切监测患者心电图[5]。
参考资料：
[1] Upto Date循证医学.
[2] 药物信息Lexicomp.
[3] Micromedex临床循证.
[4] 美国临时指南：Interim Guidance on Breastfeeding and Breast Milk Feeds in the Context of COVID-19.
[5] 美国新冠治疗指南：interim guidelines for the medical management of COVID-19external icon.
[6] University of Liverpool. COVID-19 drug interactions. 2020.
[7] Institute for Safe Medication Practices. Medication Safety Alert! April 9, 2020.
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