当前，新冠肺炎（COVID-19）已经全球大流行，根据最新统计数据（2020/05/12），肺炎疫情已经蔓延至187个国家和地区，导致超过419万人感染，28万人死亡（数据来源：https://www.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6）。尽管从目前数据看来，新冠肺炎致死率没有SARS严重。但是对于老年人，特别是合并高血压、糖尿病等，依旧容易发展成为重症甚至危重症。目前研究尚无法阐释为什么有些患者发展成重症，而另一些则是轻度、中度甚至无症状携带者。尽管有研究发现冠状病毒诱导的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的免疫发病机制可能包括干扰素异常、高炎症反应和细胞因子风暴、中和抗体的无效或延迟诱导的特异性T细胞反应。然而，由于生物安全和伦理问题以及技术上的局限性，目前的认识大多源于动物模型研究，而不是直接来源于人类。尽管有研究认为淋巴细胞减少是COVID-19重症的一个显著特征，但目前对SARS-CoV-2感染人类的潜在免疫反应机制尚不清楚，相关的疾病保护或致病机制，尤其是疾病重症化的机制也尚待研究。
2020年5月12日，国家感染性疾病临床医学研究中心（南方科技大学第二附属医院/深圳市第三人民医院）张政课题组联合复旦大学附属上海市公共卫生中心章树业团队、以色列魏兹曼研究所Ido Amit团队以及深圳市第三人民医院刘磊教授合作在Nature Medicine杂志在线发表题为Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients withCOVID-19的研究论文【1】。该研究描绘了与新冠肺炎COVID-19严重程度相关的肺泡灌洗液（BALF）免疫细胞特征，为理解COVID-19重症化免疫学机制提供了重要研究数据，为寻找疾病的免疫干预策略提供了重要线索。
在该研究中，研究团队应用单细胞转录组测序（scRNA-seq）技术和单细胞T细胞受体测序（scTCR-seq）技术，对9例COVID-19患者（包括6例重症/危重患者和3例普通型患者）和4例健康人的支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞进行了整合分析。
图. 研究方案示意图
研究结果发现COVID-19患者中出现巨噬细胞特异性富集。重症/危重症患者肺泡灌洗液中巨噬细胞和中性粒细胞比例比普通型升高，但是髓样树突状细胞（mDCs）、浆细胞样树突状细胞（pDCs）和T细胞比例较普通型患者减少。再进一步对巨噬细胞进行研究发现，重症/危重症患者中，单核细胞来源的巨噬细胞（FCN1+巨噬细胞）增多，并且逐渐取代组织内的肺泡巨噬细胞。这些单核细胞来源的巨噬细胞具有高度的炎症性，产生与细胞因子风暴有关的多种细胞因子（IL-8、IL-6和IL-1β）。此外，研究人员还对T淋巴细胞和NK细胞进行了研究，结果发现重症/危重症患者的CD8+T细胞和增殖性T细胞比例低于普通型患者。这些CD8+ T细胞在普通型患者中参与细胞激活、迁移和细胞因子相关途径的基因上调，而在重症患者的CD8+ T细胞中上调的基因则参与翻译启动，细胞稳态和核苷酸代谢等。研究人员进一步整合TCR数据，结果发现普通型患者中具有组织定植性特征的高度扩增的克隆性CD8+ T细胞的形成，这表明一种强大的适应性免疫反应参与控制COVID-19的病理改变。
图. COVID-19患者T细胞与TCR分析
综上所述，该研究通过绘制支气管肺泡免疫微环境图谱，发现重症COVID-9患者BALF中富含促炎性单核细胞源性巨噬细胞；而普通型患者中却以定植CD8+ T细胞高度克隆性扩增为特征。该研究是国际上首次在单细胞层面对新冠肺炎组织原位（支气管肺泡灌洗液）进行深度分析研究，这可以为提示COVID-19重症化发病机制以及可能的保护机制提供科学依据。Nature Medicine也对该研究进行了特别宣传报道。
国家感染性疾病临床医学研究中心（深圳市第三人民医院/南方科技大学第二附属医院）张政课题组致力于人类重要脏器（肝、肺、脾等）以及重大传染病（包括艾滋，乙肝、冠状病毒感染）的单细胞系统免疫学研究，近期利用scRNA-seq技术解析了肝脏常驻免疫细胞（LrICs）的单细胞图谱，发现CXCR6+的T和NK细胞亚群是肝脏中富集的主要淋巴细胞亚群，并表现出组织特异性功能和明显的稳态增殖。解析人类LrICs的异质性和功能多样性，将有助于进一步揭示其在各种肝脏疾病（如乙型肝炎、肝硬化和肝移植等）中的作用【2】。在重大传染性疾病研究中张政课题组揭示了HIV感染中IFN-I的免疫致病新机理，为研发阻遏HIV感染者体内MAIT细胞功能、降低HIV感染者易感结核提供了新的治疗策略【3】。在新冠病毒研究中，该团队利用scRNA-seq技术分析了人400个人冠状病毒受体和膜蛋白在13个人体组织119个细胞类型中的表达，发现ANPEP（人冠状病毒229E受体）、ENPEP、DPP4（MERS-CoV受体）和ACE2在体内各组织器官中的分布高度一致，并提示巨噬细胞是与病毒感染靶细胞相互作用网络的关键节点，突出了组织巨噬细胞在免疫防御和致病中的潜在作用【4】。
据悉，该项研究由国家感染性疾病临床医学研究中心（南方科技大学第二附属医院/深圳市第三人民医院）、上海市（复旦大学附属）公共卫生中心、以色列魏兹曼研究所等机构合作完成。深圳市第三人民医院刘磊教授、以色列魏兹曼研究所Ido Amit教授、上海市（复旦大学附属）公共卫生中心章树业教授、深圳市第三人民医院张政教授为本文通讯作者。深圳市第三人民医院助理研究员廖明凤、助理研究员刘阳、袁静博士为本文的共同第一作者。
值得一提的是，该课题组另一篇关于关于新冠病毒-宿主反应的姊妹篇研究成果于今日同步在Cell上线，详见今日BioArtReports头条报道。
https://www.nature.com/articles/s41591-020-0901-9；
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420305687
值班人：嘉
参考文献
1. Liao M, et al. Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19. NatureMedicine, 2020. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0901-9.
2. Zhao J, et al. Single-cell RNA sequencing reveals the heterogeneity of liver-resident immune cells in human. Cell Discovery6.1 (2020): 1-19.
3. Tang X, et al. SustainedIFN-I stimulation impairs MAIT cell responses to bacteria by inducing IL-10during chronic HIV-1 infection.Sci Adv,2020 Feb; 6(8): eaaz0374.
4. Qi FR , et al. Single cell RNA sequencing of 13human tissues identify cell types and receptors of human coronaviruses. BiochemBiophys Res Commun. 2020 Mar 19 doi: 10.1016/j.bbrc.2020.03.044.
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