重统计学但不唯统计学，PARAGON-HF研究再解读

在临床实践中，要深刻分析循证研究并继之以执行，才可以转化为真正的患者获益。

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新型冠状病毒肺炎 （COVID－19） 流行期间，学习不能停。大家也都注意到，包括瑞德西韦、羟氯喹在内的很多药物在体外试验中表现出了对新冠病毒的抑制作用，但在临床研究结果出来之前，没有一种药物敢宣称对COVID－19真正有效。由此可见，科学严谨的临床试验才是药物疗效和安全性的试金石，这也提示了临床研究在确认诊疗方法有效性和安全性中的重要地位。

2020年3月29日，由中华医学会心血管病分会（CSC）临床研究学组、CARDIACARE（冠心病与抗栓临床研究创新网络）和诺华医学事务部合作于线上开展了以RCT为主题的“心研社—2020临床研究研讨会”。

会议由北部战区总医院院长韩雅玲院士、南京医科大学附属南京医院陈绍良教授领衔，领域重磅专家解放军总医院第二医学中心副主任曹丰教授、南京医科大学研究生院院长陈峰教授、沈阳军区总医院心内科李毅教授齐聚一堂。五位专家聚焦近年来国内外进展较快的心衰药物治疗领域，以针对射血分数保留心衰患者的PARAGON-HF研究作为典型案例，就临床研究的设计、实施、报告和解读展开了热烈讨论，呈现了一场精彩的线上学术会议。

“心研社——2020年临床研究研讨会”线上举办

更优化设计，PARAGON-HF研究仍具启示意义

射血分数保留的心衰（HFpEF）是指左室射血分数（LVEF）≥50%的心衰，流行病学调查显示，HFpEF占心衰患者的一半左右，患者多为年长者和女性，再住院率相对较高，带来了巨大的医疗和经济负担。

令人遗憾的是，近年具有里程碑意义的心衰研究多与射血分数降低的心衰（HFrEF）有关，HFpEF相关的研究较少，且目前还没有证据证实某种药物能改善HFpEF患者预后。针对此现状，中国人民解放军总医院曹丰教授在会议上分析了近年HFpEF患者中的重磅研究——PARAGON-HF研究。

曹丰教授线上分享

PARAGON-HF研究 [1] 借鉴了以往HFpEF患者中的研究经验并予以优化创新，目的在于探讨近年来在HFrEF领域崭露头角的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂 (ARNI) —沙库巴曲缬沙坦钠治疗HFpEF患者的有效性和安全性。

PARAGON-HF是近年来首个采用活性对照药物（缬沙坦）对照的HFpEF人群中的研究，选择了创新的主要终点——心衰总住院（包括首次和重复住院）和心血管死亡复合终点，以更好地评估HFpEF疾病负担。由于HFpEF的诊断并不直观，为了确保入选患者存在HFpEF、且其体征和症状并非单纯由其他疾病所致，PARAGON-HF研究进行了早期方案修正，纳入了更符合HFpEF诊断的患者，并应用改进的统计学模型进行分析。

研究最终入组4822例患者，中位随访34个月，结果显示，主要终点以微小差距未达到统计学显著差异。但此项研究仍有三大发现：

• 患者主要复合终点风险整体降低13%；

• 主要终点的敏感性分析发现：包括急诊心衰就诊在内的主要终点事件及研究者报告的主要终点事件均显著降低；

• 两大预先设定的亚组——女性和LVEF≤57%亚组获益显著。

注重统计学，但不唯统计学

南京医科大学陈峰教授在解读PARAGON-HF研究的统计学内容时指出，研究主要观察指标是一个复合指标，且一个受试者可能有多次结果，存在重复测量，这在设计和分析时均需考虑。为了最大程度地维持试验的随机性，维持不同处理组间基线的均衡性，避免选择偏倚，研究选择了意向性分析（ITT），并采用了合理的统计方式以减少误差。在研究样本量预估方面，借鉴了CHARM-Preserved研究的事件发生率，通过计算机模拟来获得样本量和检验效力的估计值。

陈峰教授线上分享

为了保持较高的研究质量，PARAGON-HF研究还设置了试验指导委员会、独立数据监察委员会、独立终点判定委员会和血管性水肿审判委员会等，以便按计划对临床试验的进程、安全性数据、主要疗效指标进行评价。

总体而言，此项研究符合一个好的临床试验的特质，即精心设计、严格实施、详细分析、谨慎解释，并具备伦理学、科学性和规范性。

数位专家热烈讨论，精彩纷呈！

北部战区总医院李毅教授主持了会后热烈的讨论。现场讨论的一个焦点问题是，针对PARAGON-HF研究主要终点未达统计学显著差异的研究结果，是否提示沙库巴曲缬沙坦在HFpEF领域作用有限？

讨论环节

陈峰教授和李毅教授指出，此项研究的主要结果在研究初始即表现为两条分离的生存曲线，最终主要终点事件风险降低13%，且经敏感性分析证实结果非常稳健，这样一个结果，在临床上还是有一定的意义。

在分析研究时，我们需要注重统计学，但不唯P值。虽然PARAGON-HF研究结果以微小差距未达到统计学显著性差异，但结果具有临床意义，并推测如果增大研究样本量，或延长研究随访时间，可获得有统计学意义的结果。相比于一些P值小于0.05，但研究终点降幅非常小（如仅1%~2%降幅）的研究，更有临床价值。

对于PARAGON-HF的亚组分析的阳性结果，有听众指出，其意义是否因主要终点未达统计学意义而存在局限性？陈峰教授和曹丰教授指出，对于事先没有计划的亚组分析，未预估样本量，属于探索性分析，可能存在假阳性可能，所以一般认为其结果仅有参考价值，不能做为确证性结论。PARAGON-HF研究的亚组分析均为预设亚组，设计时控制了一类错误，通过对前期研究的分析，预设了11个亚组，这其中，有2个具有统计学差异，所以与事后探索亚组分析不同，其结论是确证性的。

在讨论PARAGON-HF研究的预设终点时，曹丰教授指出，此研究与以往不同，将多次住院事件列为主要终点，这无疑是符合患者需求的，只有降低此类事件才能改善患者的生活质量，希望未来继续进行头对头药物比较，进一步了解患者的优化质量策略。此外，由于多次住院事件统计的困难性，希望在后期的研究执行中进行改进。

陈绍良教授在总结中指出，临床医生在学习指南，贯彻指南，执行指南的过程中，需要分析指南的制定证据。循证指南的临床结论源自以统计学方法对本专业世界范围内以科学方法总结的最可信的临床研究的总结，有了此种深刻认识并继之以执行，才可以转化为真正的患者获益。在HFrEF领域取得突破后，沙库巴曲缬沙坦在HFpEF领域进行的尝试无疑值得鼓励和尊敬，仔细分析PARAGON-HF等研究的结果对临床具有非常大的启示作用，HFpEF的治疗，未来可期。

最后，韩雅玲院士补充指出，PARAGON-HF研究所设定的多次住院终点具有很强的临床意义，多次住院证明心衰患者病情不稳定，存在很重的疾病和健康负担。此终点事件由于统计困难，又非常容易造成混杂。因此，未来在将心衰患者纳入临床试验时，强烈建议其在观察期内于同一医院住院，以便于临床事件的评估，减少混杂因素，让心衰领域的研究质量再上一层楼。

专家简介

韩雅玲 院士

北部战区总医院院长、心血管病研究所所长、心血管内科主任。中华医学会心血管病学分会主任委员、北部战区总医院终身荣誉院长、北部战区总医院全军心血管病研究所所长、全军心血管急重症救治重点实验室主任。《中华心血管病杂志》总编辑、《Circulation》等国内外十余种期刊编委、副主编。

陈绍良教授

南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）主任医师、MD、PHD、博士生导师，副院长兼心内科主任。中华医学会心血管病学分会临床研究学组组长、美美国心脏病学会专家会员（FACC）、美国心血管造影和介入学会委员（FSCAI）、美国造影协会委员（FASA）、亚洲分叉病变俱乐部（ABC）执行主席、欧洲分叉病变俱乐部（EBC）委员。

曹丰教授

中国人民解放军总医院教授，博导、解放军总医院心内科主任医师。国家老年疾病临床医学研究中心常务副主任、首批卫健委心血管介入导师、中华医学会心血管分会委员、临床研究学组副组长、中国老年医学学会副会长、FACC、FSCAI。

陈峰教授

生物统计学系博士、教授、博士生导师、南京医科大学研究生院院长。中国卫生信息学会与健康医疗大数据学会 (原中国卫生统计学会) 统计理论与方法专业委员会主任委员、国际生物统计学会中国分会 (IBS-China) 副理事长、中国临床试验统计学组 (CCTS working group) 组长、我国临床试验生物统计学指导原则主要起草人之一。《中国卫生统计》杂志副主编、科技部重点研发计划首席，国家自然科学基金重点项目负责人。

李毅教授

北部战区总医院心内科主任医师、中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会委员、秘书。中华医学会心血管病分会临床研究学组副组长、全军心血管病专业委员会青年委员会副主任委员、辽宁医学会心血管病分会青年委员会委员、辽宁省医师协会内科医师分会委员。《中华心血管病杂志》通讯编委、《临床军医杂志》执行副主编。美国心脏病学会专家会员（FACC）、欧洲心脏病协会专家会员（FESC）。

参考文献：Scott D Solomon, John J V McMurray, Inder S Anand, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med, 2019, 381(17): 1609-1620.