Nature Genetics|第4期论文导读——屈光不正、近视新基因等

撰文 | 十一月

导读

在2020年4月，Nature Genetics共发表10篇文章，其中包括2篇Letter，5篇Articles以及3篇Analysis。主要内容是关于寻找肺腺癌发生脑转移的驱动因素、DNA甲基化在造血干细胞谱系中的变化、T细胞急性淋巴细胞白血病的三维染色质景观、探究屈光不正和近视的新基因和相关分子机制等内容。

美国Broad研究所Priscilla K. Brastianos与Dana-Farber癌症研究所Scott L. Carter研究组联合发文，对肺腺癌脑转移患者与原发性肺腺癌患者的样品进行全外显子基因组测序，对比找出其中可能的脑转移驱动因素，文章题为Genomic characterization of human brain metastases identifies drivers of metastatic lung adenocarcinoma，通过脑转移瘤的基因组特征确定了肺腺癌转移的驱动因素。肺腺癌（Lung adenocarcinoma）患者中在诊断的时约有30%的病人出现脑转移的现象，而50%的病人在随后也会发展为脑转移的情况。但是对肺腺癌脑转移的患者的治疗方案和治疗药物非常有限，而肺腺癌脑转移后常常会导致患者的死亡。这使得集中精力进行脑转移驱动因素的基因组学研究并进一步确定治疗靶点变得非常迫切。为了鉴定出促进脑转移的因子，作者们对73个肺腺癌脑转移患者与503个原发性肺腺癌患者的样品进行对比，发现在肺腺癌脑转移患者中存在一些基因拷贝数明显增多的现象，这些基因拷贝数增加的比例超过十倍之多，其中包括MYC、YAP1以及MMP13。除此之外，CDKN2A/B基因中出现缺失的比例也高出一倍。通过对病人来源的外植体小鼠模型进行实验分析后发现，过表达MYC、YAP1或者MMP13的确会促进肺腺癌向脑部的转移。这些结果对于寻找肺腺癌脑转移的驱动因素、确定治疗靶点提供了重要的参考思路，同时也为其他的转移性肿瘤提供了寻找和揭示未知转移驱动因素的实验方案。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0592-7

二

美国纽约基因组中心Dan A. Landau研究组发文题为DNA methylation disruption reshapes the hematopoietic differentiation landscape，发现DNA甲基化的破坏会重塑造血干细胞谱系分化的表观遗传修饰景观。涉及到DNA甲基化相关的基因突变常常会在血液系统恶性肿瘤中出现。对小鼠的造血干细胞和祖细胞进行单细胞测序后，作者们发现这些突变的存在破坏了造血干细胞谱系的分化，在Tet2或Dnmt3a缺失后红系和髓系祖细胞发生频率发生了相反的变化。值得注意的是，这些变化可以追溯到未发生命运呈递的造血干细胞的转录选择。总的来说，DNA甲基化塑造了造血干细胞分化的表观遗传景观，并支持通过全基因水平转录因子结合基序上CpG富集现象会引发DNA甲基化修饰的改变最终导致分化的方向的转换的分子机制模型。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0595-4

三

美国纽约大学医学院Iannis Aifantis和Aristotelis Tsirigos研究组合作发文题为Three-dimensional chromatin landscapes in T cell acute lymphoblastic leukemia，揭开了T细胞急性淋巴细胞白血病的三维染色质景观。三维染色质差异会影响拓扑关联结构域（Topologically associating domains,TADs）的完整性，同时重新连接特异性的增强子-启动子的相互作用会影响基因表达并最终导致人类疾病的发生。在本研究中，作者们使用人类T细胞急性淋巴细胞白血病的样品进行三维染色质结构的研究，并检测对于不同药物处理的动态响应变化。通过整合原位Hi-C、RNA-seq以及CTCF ChIP-seq的数据，作者们对T细胞急性淋巴细胞白血病人样品中的TAD内部相互作用以及TAD边界的绝缘隔离进行了研究。该研究发现CTCF介导的隔离缺失导致的TAD融合事件的发生，使得MYC启动子与远端的超级增强子能够发生直接相互作用。此外，研究数据还表明，针对致癌信号转导或表观遗传调控的小分子抑制剂可以改变白血病中发现的特定三维相互作用。

该研究是本期Nature Genetics封面文章，封面图像描绘了白血病细胞中三维染色体景观的创建，确定了TAD融合和分离事件促进致癌基因的激活和肿瘤抑制基因的沉默，强调了三维染色质结构对人类急性白血病的影响的复杂性和动态性。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0602-9

四

英国伦敦国王学院Pirro G. Hysi（同时也是第一作者）研究组发文题为Meta-analysis of 542,934 subjects of European ancestry identifies new genes and mechanisms predisposing to refractive error and myopia，对542,934名欧洲血统的受试者进行荟萃分析，揭示了导致屈光不正和近视的新基因和相关分子机制。屈光不正特别是近视眼，是全世界眼科疾病发病率和致残率高的主要原因。基因调查可以提高对导致眼睛发育异常和视力受损的分子机制的了解。作者们对涉及542,934名欧洲参与者的GWAS（Genome-wide association studies）信息进行了荟萃分析，确定了336个与屈光不正相关的新基因位点。总的来说，所有相关的遗传变异解释了18.4%的遗传可能性，同时进一步提高了近视预测的准确性。作者们的研究结果表明，屈光不正在遗传上并不均匀，是由参与眼睛各个解剖结构发育的基因引起的。此外，本研究表明，控制昼夜节律和色素沉着的遗传因素也参与了近视和屈光不正的发展。这些结果可为未来屈光不正的预测和个性化近视预防策略的开发提供依据。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0599-0

五

美国杜克大学Kris C. Wood和法国巴黎大学Alexandre Puissant研究组合作发文题为Using antagonistic pleiotropy to design a chemotherapy-induced evolutionary trap to target drug resistance in cancer，利用药物诱导产生的拮抗性多效设计进化陷阱，选择性地针对癌症细胞中产生的耐药性。细胞群体一般通过局部的选择性获得对于环境特异性的适应，并将整个种群引入适应性的最大化。然而，快速变化的环境可能会使得群体应接不暇，导致获得的适应性转变变为适应不良，导致进化陷阱。癌症细胞很容易产生耐药性，但是可能会对进化陷阱非常敏感。因此，作者们希望通过建立进化陷阱，针对性地抑制如急性髓性白血病等疾病的抗药性。作者们鉴定发现PRC2-NSD2/3介导的MYC调节轴可以作为药物诱导的拮抗性多效通路。通过对于急性髓性白血病的不同细胞系外植体的实验，作者们发现由该拮抗性多效通路的获得的耐药性可以作为对于急性髓性白血病抗药性的进化陷阱。该实验方案为其他多种癌症的抗药性问题的解决提供了参考思路。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0590-9

六

美国宾夕法尼亚大学Kenneth S. Zaret研究组发文题为Gene network transitions in embryos depend upon interactions between a pioneer transcription factor and core histones，揭开了先锋转录因子与核心组蛋白之间的相互作用对胚胎发育过程中基因网络变化过程的影响。在胚胎发育过程和其他的细胞命运变化过程中都涉及到转录因子排列组合发挥作用。在细胞命运变化过程中发挥作用的转录因子包括先锋因子，这些因子能够扫描和靶向核小体DNA通过打开局部染色质结构起始相关转录事件的发生。但是一直以来大家对于分子与核小体之间的相互作用是如何打开染色质区域的还很不清楚。作者们在进化上保守的先锋因子FOXA中发现了一个短的α-螺旋结构，在体外能够与核心组蛋白相互作用并促进染色质结构的开启。进一步地，作者们发现此结构域参与到了小鼠胚胎正常发育过程中染色质打开的过程。总的来说，该工作揭开了先锋因子通过和核心组蛋白相互作用促进局部染色质的开放，确保发育和遗传过程的正常发生。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0591-8

七

广州大学孔凡江/刘宝辉研究组、中科院遗传发育研究所田志喜研究组、武汉理工袁晓辉研究组与塔斯马尼亚大学James L. Weller研究组合作发文题为Stepwise selection on homeologous PRR genes controlling flowering and maturity during soybean domestication的研究论文，详细点评内容参加BioArt植物相关内容（专家点评 Nature Genetics | 广州大学孔凡江/刘宝辉团队揭示大豆驯化过程中开花的进化和选择机制 ）。植物物候的适应性变化通常被认为是驯化的一个特征，这种特征将现代作物与其野生祖先区分开来，但很少有详细的证据支持这一观点。大豆是一种重要的豆科作物，其开花时间的变化在已驯化的种质中具有很好的特征，是现代生产的关键，但其在驯化过程中的重要性尚不清楚。在本研究中，作者们确定了两个同源的伪应答调节基因，Tof12和Tof11，对古代开花时间适应的顺序贡献，并证明它们对于长时间光周期下延迟开花的作用。结果表明，在大豆驯化过程中，Tof12依赖的成熟加速伴随着休眠和种子扩散的减少，这可能导致早期作物向高纬度扩展。该研究完善了长日照条件下大豆光周期的分子调控网络，阐明了大豆适应高纬度生态环境的遗传基础；同时该研究有助于更好地理解作物进化的早期阶段，将帮助识别驯化过程中丢失的功能变异，并对未来作物的改良提供了重要遗传证据。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0604-7

八

MDD Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium组织与Na Cai研究组合作发文题为Minimal phenotyping yields genome-wide association signals of low specificity for major depression，通过最小表型产生的全基因组关联分析信号对重度抑郁症表现出低特异性。最小表型指的是依赖于使用少量的自我报告项目进行疾病病例识别，该方式越来越多地在全基因组关联研究(GWAS)中使用。该文章中对最小表型定义出的抑郁症和严格定义的重度抑郁中之间的基因结构的不同进行了比较，作者们发现前者表型衍生的遗传可能性比较低，而且不能用病例表型更温和以及基因组比例更高所解释。作者们的评估结果表明，依赖最小表型的结果可能会对重度抑郁症的遗传结构产生偏见，并妨碍识别重度抑郁症相关的特异性途径的能力。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0594-5

九

美国华盛顿大学医学院Malachi Griffith和Obi L. Griffith研究组以及Variant Interpretation for Cancer Consortium合作发文题为A harmonized meta-knowledgebase of clinical interpretations of somatic genomic variants in cancer，共同建立了一个在癌症中协调发挥作用并对体细胞基因组变异在临床方面进行全面注解的数据库。精准肿瘤学依赖于对基因组变异的准确发现和解释，从而实现个体化诊断、预后和治疗选择。作者们发现六种重要的体细胞癌症基因变异数据库在内容、结构和支持主要文献方面高度不同，这对于在临床环境中评估变异体会有不利影响。为此，作者们开发了一个更大的框架来协调不同数据库之间的注解内容，产生了一个包含12,856种总注解的知识库。由于此数据库建立，作者们证明了不同基因变异、疾病和药物之间的资源重叠方面取得了巨大的进展，同时对潜在的临床意义进行了协调性、综合性的解释。作者们的整合和分析工作阐明了开放、互操作共享不同解释数据的必要性，同时作者们还提供了一个免费的网站(search.cancervariants.org)来帮助大家使用和检索这些数据库中的内容。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0603-8

十

丹麦奥尔胡斯大学Doug Speed研究组发文题为Evaluating and improving heritability models using summary statistics，旨在希望通过利用综合统计评价和改进遗传力模型。目前，关于遗传力在基因组中是如何变化的最佳模型的建立存在诸多争论。作者们提供了一个统计分析的框架来评估遗传力模型，在其中使用来自全基因组关联研究的汇总统计结果。作者们提出了一种新的模型可能性，可以从全基因组关联研究的汇总统计数据和高度复杂的遗传力模型中计算出来。同时作者们发现有力的证据表明，全基因组性状的阴性选择包括身高、血压和大学学历，并且选择的影响在功能类别内（如编码SNP和启动子区域）更强。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0600-y

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