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在秦王嬴政即位后，由于年龄还很小，不能够亲自管理朝政，于是又给吕不韦一个仲父的称号，在小秦王22岁之前，都是由仲父吕不韦帮助他管理朝政，在这期间吕不韦的贡献不可谓不大，他兼并了赵、韩、魏国大片土地，大败赵、楚、魏、韩、燕的五国联军，为日后赢政的统一大业，打下了坚实的基础。文的方面，由他牵头组织门客编写的《吕氏春秋》于公元前239年完成，不但为秦一统天下做了理论上的准备，也使他本人名符其实进入中国历史上著名政治家哲学家的行列。
那么嫪毐为何与吕不韦脱离不了干系呢？这里主要是因为秦王的母亲赵姬，赵姬在早之前就是吕不韦的小妾，庄襄王看上了吕不韦小妾赵姬，吕不韦便将小妾献给庄襄王，不久后，赵姬便有身孕，也就是现在的秦王嬴政；吕不韦宰相的职位也是这时候获得。
奈何庄襄王命短，只当了三年的皇帝变去世，庄襄王死后，嬴政即位，此时赵姬已经贵为太后，往往这个时候却是女人的虎狼之年耐不往寂寞，而吕不韦贵为相国要满足权欲，各有需求，同时担心他与赵姬的关系会惹祸上身，于是将嫪毐献给了赵姬。
他把嫪毐假以宫刑，也就是在净身时做了手脚，脱去须毛后，献给了太后赵姬。此等尤物，赵姬自然如获至宝，朝夕不离，自然也就把吕不韦凉在了一边，而这恰恰是吕不韦要的结果。嫪毐做了假太监，和太后日日欢愉，夜夜笙歌，因为这样的功劳，嫪毐以成为了长信侯，门客就有1000多人。嫪毐最巅峰的时候，他的权力甚至都超过了宰相吕不韦。
但是好景不长，公元前238年，有人向嬴政告密，揭发嫪毐是假宦官并且与其母赵姬私通等罪证，秦王这个时候大怒，命令属下彻查这件事，尽管嫪毐知道后，仍然孤独一直，想通过兵变来改变现状，由于嫪毐的军队是一群乌合之众，又不得人心，很快就溃不成击，嫪毐落败后被秦王生擒，最后以车裂、腰斩重刑结束，嫪毐的儿子也被杀死，门客都流放属地。
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