2020，我们经历了一个不同寻常的春节，这场战疫牵动着每位白衣天使的心。我们始终坚信，凛冬将过，春风徐来！然而，如期而至的不止春天。国际大咖开课啦！本系列课程将邀请国际大咖就抗凝治疗进行深入解读，分为冠脉篇、特殊人群篇、老年房颤合理用药篇、及跨学科热点篇，赶紧来学习打卡吧！
本次课程由中国医学科学院阜外医院，COMPASS研究中国主要研究者朱俊教授讲解。
在2019 ESC大会上，慢性冠脉综合征（CCS）代替稳定型冠心病（SCAD），作为新的定义出现。大会同时发布了《慢性冠状动脉综合征诊疗和管理指南》。
CCS患者存在很高的心血管事件风险。研究显示，即使患者充分管理其他危险因素，并接受阿司匹林治疗，平均随访1.95年后主要心血管不良事件（MACE，包括卒中、心梗和心血管死亡）发生率仍高达6%。
因此，如何改善慢性冠脉综合患者的预后，减少心血管不良事件及心血管死亡一直是备受关注的焦点。
01
强化抗血小板治疗，
慢性冠脉综合征患者的希望？
CHARISMA研究[1]进行了氯吡格雷+阿司匹林双联抗血小板（DAPT）的探索。该研究纳入了15603例临床症状明显的心血管疾病患者，随机分组后对比了接受氯吡格雷（75 mg）+低剂量阿司匹林（75-162 mg）组或安慰剂+小剂量阿司匹林组的主要终点事件发生率，结论显示，氯吡格雷+阿司匹林联合治疗未能减少MACE和全因死亡事件的发生。
DAPT治疗效果不佳，是否可能是治疗时间太短导致的呢？
DAPT研究[2]回答了这个问题。该研究纳入9961名置入药物洗脱支架的患者，对比DAPT治疗12个月和30个月的支架血栓、MACE和全因死亡的发生率。结果显示延长DAPT治疗降低了支架血栓和MACE的风险，但却增加了硬终点全因死亡的风险。
图1
因此，临床上亟需为高风险患者寻找新的抗栓治疗方案，改善血管保护策略。
02
DAPT以外，
抗凝药物表现如何？
抗凝药物在抑制动脉粥样硬化性血栓形成中，发挥了重要作用。但抗凝药物在冠心病二级预防中的探索远远不如抗血小板药物顺利。
传统抗凝药物和新型口服抗凝药的相关研究一直在进行，虽然抗凝药物可以减少心血管事件的发生，却可能造成出血风险的明显增加，其在冠心病二级预防中的探索未能获得认可。
时间来到2017年，利伐沙班作为新型口服抗凝药（NOAC）的代表，开始了在稳定性冠心病中的探索。
COMPASS研究是一项大型双盲临床试验，共纳入来自33个国家、602个中心的27395名稳定性动脉粥样硬化患者（冠状动脉或外周动脉疾病），其中纳入了1086名中国患者。
受试者被随机分入利伐沙班（2.5 mg 一天两次）+阿司匹林（100 mg 一天一次）组（n=9152）、利伐沙班组（5 mg 一天两次，n=9117）和阿司匹林组（100mg 一天一次，n=9126）。
结果显示，在经过中位数23个月的随访后，阿司匹林+利伐沙班组相较于利伐沙班和阿司匹林单药组，安全性终点无显著差异，同时心血管死亡、卒中或心梗的主要终点事件发生率显著降低，且随着治疗时间延长，MACE的发生率持续减少。冠心病亚组分析结果也与之一致。
图2
在进一步的亚组分析中，研究者发现，心梗病史的长短或曾行PCI的有无，都对利伐沙班的获益没有显著影响，性别因素及REACH评分的高低（REACH score≤12或＞12）同样不影响患者的获益，对于REACH评分高的高出血风险患者，他们使用利伐沙班+阿司匹林联合治疗同样是有益的。
图3
将COMPASS研究的结果与现行二级预防措施之间进行间接比较，利伐沙班+阿司匹林相比其他方案，复合终点事件的发生明显减少（-24%），此外，卒中（-42%）、截肢（-46%）事件的下降也是最显著的，死亡率减少仅次于β受体阻滞剂（-18% vs -23%），心梗发生率（-14%）也明显减少。
03
治疗CCS有证据，
利伐沙班纳入ESC指南推荐
基于COMPASS等研究的结果，2019年ESC慢性冠脉综合征管理指南将阿司匹林（75-100 mg qd）联合第二种抗栓药物纳入了缺血事件中高危患者推荐。可选的联合抗栓药物包括：利伐沙班、氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷。
表：利伐沙班纳入ESC指南推荐
结合目前临床的双联抗血小板方案，目前慢性冠脉综合征的患者的治疗应该如何选择呢？朱俊教授给了我们答案。
对于高缺血风险的慢性冠脉综合征患者，如果其没有1年以上心梗病史，阿司匹林+利伐沙班是应当首先被考虑的。在患者有1年以上心梗病史情况下，如果患者不耐受双联抗血小板治疗，也推荐使用阿司匹林+利伐沙班联合治疗。
值得注意的是，当患者心梗病史不明确，或双联抗血小板治疗不耐受时，利伐沙班联合阿司匹林是目前高缺血风险慢性冠脉综合征患者的唯一双联抗栓方案。
至此，现在的慢性冠脉综合征，过去的“稳定型冠心病”，其药物治疗终于有了可靠的循证依据和指南指导。
总 结
强化抗血小板治疗在动脉硬化性疾病中有一定疗效，但事件降低幅度不大，均未降低全因死亡率。
利伐沙班在慢性冠心病中取得了疗效，说明其具有血管保护作用，已被2019 ESC CCS指南推荐用于中高危且无高出血风险患者。
对慢性冠脉综合征的患者，依然需要个体化分析，对症下药，使其获益最大化。
文末调研：
当高缺血风险CCS患者心梗病史不明确，或DAPT不耐受时
参考文献：
[1] Bhatt DL, et al. N Engl J Med 2006; 354: 1706-1717
[2] Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):215566
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