乳腺癌复发和转移的诊断挑战！
对于一名已确诊为癌症的患者，看到“恶心、呕吐、腹痛和便秘”，我们一般首先想的是胃肠道恶性肿瘤，但是，有时这些症状是由其他癌症发生病灶转移引起的，比如预后不良的乳腺癌。在这种情况下，究竟如何进行鉴别诊断，才能找准原因对症下药呢？美国医生报告的这个病例会给我们很多启发。
01
病情介绍
患者女，68岁。30年前被诊断为浸润性小叶乳腺癌，雌激素受体(ER)和黄体酮受体(PR)阳性，HER2/neu阴性，双侧乳房切除后接受了辅助化疗和激素治疗。约5年前发生乳腺癌细胞骨转移。
药物史：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦，依维莫司，帕博西尼、氟维司群。
体格检查：腹胀和压痛，其余无异常发现。
实验室检查：有慢性贫血(血红蛋白9.8 g/dL)和肝功能轻度升高，原因不明。
影像学检查：腹部x线显示近端大肠梗阻，但无气腹的表现。肠胃显影剂灌肠显示乙状结肠局灶性管腔狭窄的“苹果核（apple core）”病变 (图1)。腹部CT显示大肠阻塞，在乙状结肠远端有一个转换点，周围变窄和黏膜增厚。
图1： 肠胃显影剂灌肠可见局限性水肿，直肠和乙状结肠远端混浊，短节段固定，直肠乙状结肠交界处管腔狭窄
诊断分析
“苹果核”病变是指在钡剂灌肠检查时出现结直肠的局部狭窄，这个狭窄表现为两段呈肩状，中央的官腔狭窄，并有乳膜破坏，边缘不规整，形似被吃剩的苹果核。
苹果核病变最常见于环状结直肠癌。环状结直肠癌最常位于乙状结肠，在降结肠、横结肠和升结肠也可见，在钡剂灌肠造影中环状结直肠癌表现为肠管的圆周状狭窄，与相对正常的肠段交界部界限清楚，形态僵硬，狭窄长度一般为3~6cm，也可很短或长至10cm左右，并有黏膜破坏，边缘呈大陆架状悬垂状。
图2 结肠“苹果核”病变
起初，主诊医生高度怀疑该患者已发展为原发性结肠癌，决定安排手术切除梗阻性肿瘤。
然而考虑到该患者的乳腺癌病史，在手术前先做了结肠镜检查和活检，以排除其它可能性。
组织活检：活检显示肿瘤细胞在固有层和黏膜下层呈片状弥漫性浸润和增生，提示低分化腺癌（图3、4）。
图3 结肠组织活检显示固有层单核细胞增生，与转移性乳腺癌一致(200×)
图4 胃组织活检显示固有层单核细胞增生，与转移性乳腺癌一致(200×)。
诊断分析
乳腺癌转移到胃肠道在影像学上表现为结节状或周向增厚伴狭窄。相反，原发性胃肠道癌常表现为外生性肿块。类似地，癌细胞转移到胃部可能导致胃壁的弥漫性浸润，也可以表现为类似于原发性胃癌的单一黏膜病变。
有时，小叶乳腺癌镜下呈现印戒样变，容易与原发性胃癌混淆。当胃转移癌表现为大量印戒细胞合并有胃黏膜播散，很难与原发性胃癌所致的皮革胃相鉴别。
但乳腺印戒细胞癌与胃/结肠印戒细胞癌有形态学的区分，如单个分界清晰的胞质内空泡，中央包含嗜酸性物，而其他印戒细胞癌胞质内可见广泛的球样酸性黏蛋白将细胞核推向细胞膜。如果组织活检显示20%以上印戒细胞，可诊断为胃癌。
IHC检查：活检标本的免疫组化（IHC）染色显示CK7呈强阳性，ER和PR均呈阳性，HER2/neu、CK20、CDX2和CA19-9呈阴性。
诊断分析
CK7和CK20是常用的鉴别乳腺癌、结肠癌和胃癌等原发肿瘤的标志物：大部分乳腺癌表现为CK7阳性、CK20阴性，而大部分胃肠道癌表现为CK7阴性、CK20阳性。
当CK7和CK20无法帮助鉴别的情况时，CDX2会提高诊断的准确性。
CA19-9是一种与胰腺癌、胆囊癌、结肠癌和胃癌等相关的肿瘤标志物，又称胃肠道相关抗原。
02
确诊与治疗
该医生根据这些结果判断，该患者的肿瘤不是原发性胃癌或结肠癌，而是小叶性乳腺癌的晚期转移。将患者正在服用的帕博西尼和氟维司群改为依维莫司和依西美坦。后来又改为口服卡培他滨。
病情进一步恶化：该患者用卡培他滨治疗后出现上腹部疼痛。医生对其行内镜检查后发现胃部的显性病变，IHC检测显示GATA-3呈强阳性（图5），ER和PR呈阳性，HER2/neu和CDX2呈阴性。提示乳腺癌细胞已转移至胃部。
图5 IHC检测显示肿瘤细胞对GATA-3呈阳性
诊断分析
GATA3在ER-乳腺癌的诊断价值最高，因该类型乳腺癌常不表达乳腺分化的较传统标记物如乳腺珠蛋白和GCDEP-15。
在已知的ER+或ER-乳腺癌的情况下，GATA3阳性支持新的转移灶为乳腺来源；在原发部位不明的CK7+/CK20-肿瘤的鉴别诊断中，GATA3阳性提示其为乳腺来源；在缺乏原位成分情况下，乳腺新发的差分化癌，GATA3阳性支持乳腺来源。
03
改变治疗方案及结局
该患者最后接受GT方案：紫杉醇和吉西他滨。不幸的是，她的病情随后发展为败血性休克和多器官功能衰竭，不久死亡——离她最初被诊断为小叶乳腺癌已经过去了34年。
04
病例讨论
1、区分乳腺癌转移和原发性癌症的重要性
恶性肿瘤胃肠道转移很少见，其中最常见的来源于乳腺癌，而又以浸润性小叶乳腺癌最为常见。有报告指出，发生胃转移的乳腺癌病例中，83%为小叶癌。
乳腺癌胃转移的临床表现无特异性，与原发性胃癌的症状类似，包括吞咽困难、消化不良、厌食、腹部疼痛、早饱、恶心和呕吐、出血。两者的鉴别诊断很重要，不仅可判断预后，还有助于选择合适的治疗并避免不必要的手术治疗。
2、影像学、内镜检查虽有帮助但并不完全可靠
当既往发生过乳腺癌的患者出现胃肠道症状时，首先是考虑原发性胃肠道癌症的可能，但也必须排除乳腺癌转移的可能性，但两者在影像学和内镜检查中的表现无特异性，鉴别诊断困难。
乳腺癌胃转移最常见的表现是皮革胃，乳腺癌细胞广泛侵犯黏膜下层和固有肌层，很少表现为分散的突起结节和外部压迫。由于病变多局限于黏膜下层和浆膜肌层，50%病例内镜检查结果正常或分散的黏膜异常，难以与其他肿瘤或良性病变区分。
报告本病例的医生指出，对于仅涉及黏膜下层转移的患者应进行多次深层活检，且与乳腺癌原发肿瘤进行病理学对比，才能确诊胃肠道肿瘤是否转移自乳腺癌。他还提醒，内镜或结肠镜活检可能导致假阴性结果。
3、IHC检查是鉴别诊断的关键
如上所述，转移癌与原发性胃肠道癌症的鉴别诊断有许多迷惑，IHC检查对于正确识别病因至关重要。
虽然乳腺癌细胞通常是ER和PR阳性，20%的ER可能是阴性。数据显示，在胃恶性肿瘤中，有32%为ER阳性，12%为PR阳性。
此外，目前的诊断试验使用了其他标记物，包括囊性疾病体液蛋白-15（GCDFP-15）和乳腺珠蛋白（MGB）。报告本病例的医生指出，GCDFP-15的特异性为98~99%，敏感性为50~74%。相比之下，MGB检测乳腺癌的特异性为92%，其敏感性高于GCDFP-15。
有助于区分乳腺癌和胃肠道癌的其他标志物包括：
GATA3：100%的小叶性乳腺癌和96%的导管性乳腺癌呈阳性，而只有5%的胃癌呈阳性
免疫标志物：大多数乳腺癌细胞MUC1阳性，MUC2阴性，而大多数胃肠道癌细胞MUC1阴性，MUC2阳性
类似地，90%乳腺癌CK7呈阳性，CK20呈阴性，而大多数胃肠道癌则相反（即CK7呈阴性，CK20呈阳性）
原发性胃癌均不表达ERα，因此，该标记可以用于鉴别原发性胃癌与乳腺癌胃转移。
4、确诊后采用何种治疗方案还需要再根据患者病情讨论
乳腺癌胃肠道转移为全身性疾病，需要采用全身综合治疗方法如化疗和内分泌治疗。
由于大多数病例的局部侵犯使转移病灶无法彻底切除，McLemore等报道手术治疗不能有效提高存活率（28个月VS 26个月），因此乳腺癌胃转移通常不采取手术切除，除非出现梗阻或出血症状时才采取姑息性手术治疗。但也有报道，对于转移癌局限于胃肠道的患者，采用姑息性切除手术可以有效延长中位生存率（44个月 VS 9个月）。
化疗的有效率报道为30%～50%，确诊胃转移后的中位生存期为11～28个月。约20%患者的存活期超过2年。
报道本病例的医生指出，最初发现的肠梗阻提示原发性结肠癌，所以一开始为她安排了手术切除。幸运的是，当IHC结果确定病情后，由手术治疗改为姑息治疗。
总结
转移性乳腺癌的临床表现和各器官的活检组织形态千变万化，因此临床医生要提高警惕，对乳腺癌患者进行终生密切随访，不可掉以轻心，因为乳腺癌的复发和转移病灶可能会潜伏数十年后给患者致命一击。
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本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：Daisie
责任编辑：Sharon
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