016期抑郁症研究简报：为什么女性面对压力更加敏感？

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第016期

1

标题：膳食补充鱼油或共轭亚油酸可通过调节Nrf2通路来消除小鼠抑郁标志物

译者：Lenore

炎症和氧化应激在抑郁症的发病机制中十分关键。与此同时，作为体内氧化还原稳态及炎症的调节因子，核红细胞相关因子-2（Nuclear erythroid related factor-2, Nrf2）有望成为抑郁症预防与治疗的靶标。由于鱼油（Fish Oil, FO）和共轭亚油酸（Conjugated Linoleic Acid, CLA）是已知的Nrf2诱导物，本实验在一个抑郁小鼠模型（MRL / MpJ-Faslpr）中分别比较评估了它们的保护能力。年龄为8周（年轻）和22周（年老）的动物被用作抑郁症模型，在额叶皮层中初步评估了氧化应激、脂肪酸含量和脑源性神经营养因子（BDNF）、突触标志物、胆碱能信号这些反映脑功能的关键因素。本研究在使用FO或CLA（分别为728及650mg kg-1）的5周预治疗结束时测量了年老小鼠体内的这些标志物。与年轻小鼠相比，年老老鼠表现出紊乱的氧化还原稳态、代偿性Nrf2过度活化、较低水平DHA及较低的BDNF与突触功能蛋白。FO和CLA疗法几乎缓解了所有的所有病理生理学标志，将其恢复到了与年轻小鼠相当的水平。本研究提供的数据是支持FO或CLA补充剂在预防年老MRL/lpr小鼠抑郁症状上可比效果的首个证据。此成效很有可能源于这些补充剂在提高Nrf2介导的抗氧化防御作用方面的效果。关键词：脑源性神经营养因子；脑脂肪酸；共轭亚油酸；鱼油；核红细胞相关因子-2

FO或CLA补充剂改善了年老小鼠的自身免疫和促炎症状
参考文献：Cigliano, Spagnuolo, Boscaino, Ferrandino, Monaco, Capriello, Cocca, Iannotta, Treppiccione, Luongo, Maurano, Rossi, Bergamo (2019) Dietary Supplementation with Fish Oil or Conjugated Linoleic Acid Relieves Depression Markers in Mice by Modulation of the Nrf2 Pathway. Molecular nutrition & food research. doi: dx.doi.org/10.1002/mnfr.201900243

2

标题：周围神经损伤引发大鼠亚组内侧前额叶皮质和腹侧海马的神经炎症导致一致性情绪行为改变

译者：Sheena

神经损伤导致易感个体的致残性神经性疼痛的发展，患者会表现出疼痛以及共病的情感行为障碍，例如快感缺乏，减少动力和抑郁。在这项研究中，我们旨在表征神经病理性疼痛（NP）和行为改变的大鼠模型中内侧前额叶皮层（mPFC）和海马（HP）中神经炎症的变化。53只大鼠接受坐骨神经慢性压迫性损伤（CCI），并根据桡侧臂迷宫中探查行为的变化表征为无效、急性效应或持久效应。使用蛋白质多重测定和免疫荧光法在整个mPFC和HP中定量小胶质细胞和星形胶质细胞形态以及IL-1β，IL-6，IL-10，MCP-1，p38MAPK和BDNF表达。CCI大鼠的所有行为组显示出相同水平的机械性异常性疼痛; 然而，在持续效应大鼠中观察到的颗粒寻找的特征性缺失，伴随着对侧腹侧HP和mPFC内的神经免疫激活，其中包括IL-1β、IL-6和MCP-1的表达增加，神经元和小胶质细胞中磷酸化p38 MAPK表达的增加，以及尾部PL和IL，腹侧CA1和DG中的反应性小胶质细胞形态的转变。因此，mPFC和腹侧HP中的神经炎症可能影响CCI模型下后径向臂迷宫行为的个体差异。我们的数据提供了进一步的证据，证明相互连接的腹侧HP-mPFC通路中神经免疫激活的个体差异可能在神经损伤后的不同行为中起作用，其中神经炎症与易感个体的情感行为变化一致。

关键词：慢性压迫性损伤; 情感行为;神经炎症;腹侧海马; 内侧前额叶皮质

免疫荧光示意图

参考文献：Nathan T. Fiore, Paul J. Austin, Peripheral Nerve Injury Triggers Neuroinflammation in the Medial Prefrontal Cortex and Ventral Hippocampus in a Subgroup of Rats with Coincident Affective Behavioural Changes, Neuroscience, Volume 416,2019.

3

标题：应激对情绪相关基因表达的性别特异性的影响

译者：格式化

研究发现，女性患抑郁症的比例约为男性的两倍。近期的研究报告也发现，在皮质边缘系统中，抑郁的男性与女性有明显的分子差异。然而，尚不清楚性别相关的因素是如何导致了不同的抑郁症的病理学特征。本研究的目的是利用小鼠实验系统来研究雄性和雌性抑郁症患者不同分子特征的性别特异性的机制。研究中，作者使用慢性不可知应激诱导焦虑/抑郁样行为的小鼠，并用“四核心基因型”（FCG）小鼠探讨性别特异性机制。研究发现，应激影响了一些多巴胺、GABA和谷氨酸相关基因的表达。这些诱导基因表达变化的效应中，特别是在前额叶皮层中，是基因性别最特异的，即：对XX基因型小鼠有影响，而对XY基因型小鼠没有影响。同时，应激还不同地影响了中脑皮质边缘系统回路的基因表达，在前额叶和伏隔核中情绪相关基因的表达增加，而在基地外侧杏仁核中的表达降低。这些研究表明，女性对于慢性压力影响的敏感性，除性腺激素外，还部分与她们的性别基因的遗传性有关。此外，前额叶皮层可能是女性特异性最强的脑区。关键词： 应激；性别特异；皮层边缘系统

参考文献：Barko, K., et al., Sex-Specific Effects of Stress on Mood-Related Gene Expression. Molecular Neuropsychiatry, 2019. 5(3): p. 162-176.

4

标题：量化重度抑郁症的群组间和性别间的遗传异质性

译者：he

重度抑郁症（MDD）是一种临床异质性疾病，女性的患病率是男性的两倍。在MDD中有许多可能的异质性来源，其中大多数没有在研究样本之间以足够可比的方式测量。在这里，我们基于两个基本指标，即群组间异质性和性别间异质性来评估遗传异质性。首先，我们使用全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据，利用精神病学基因组学联盟（PGC）的29个研究群组（病例样本数= 16,823，控制样本数= 25,632），来研究群组间的异质性，并发现部分群组间异质性可归因于确定差异（如从医院招募病例与从社区招募病例）。其次，我们使用来自PGC，Kaiser Permanente GERA，UK Biobank和iPSYCH研究的GWAS汇总统计数据来评估性别间遗传异质性，但没有发现性别间遗传差异令人信服的证据。我们的结论是，没有证据表明MDD数据集之间和性别之间的异质性反映了遗传异质性。具有详细表型记录和基因组数据的较大样本量仍然是克服MDD评估中固有异质性的关键。

关键词： 遗传异质性；性别差异

LDSC对hsnp2的估计应用于性别特异性GWAS汇总统计

参考文献：Maciej Trzaskowski et al., Quantifying between-cohort and between-sex genetic heterogeneity in major depressive disorder. Am J Med Genet.2019;180B:439–447.

5

标题：BALB/c和C57BL/6近交系小鼠产后的抑郁相关行为增加

译者：Navy

女性哺乳动物在妊娠期和哺乳期的特征是内分泌系统和大脑会发生显著的变化，怀孕前的压力等是产后抑郁症（postpartum depression，PPD）发生的潜在风险因素，因此，急需有效的产后抑郁症动物模型来阐明这种抑郁状态的神经生物学机制。为了探索PPD的小鼠模型，作者首先评估了未经产的、非泌乳的初产的和哺乳期初产的四种雌性近交系小鼠（C57BL/6J，C57BL/6JJcl，BALB/cAnNCrlCrlj和BALB/cAJcl）的焦虑样和抑郁样相关行为。作者首先研究了非泌乳的雌鼠，在分娩一天后检查与幼崽的身体相互作用对产后行为的影响。其次，作者还研究了孕前应激（束缚应激6小时/天，持续21天）对BALB/cAJcl系小鼠产后行为的影响。结果发现，与两个C57BL/6亚系的雌鼠相比，两个BALB / c亚系的雌鼠自发活动减少，焦虑样和抑郁样相关行为增加。在同一个系的两个亚系之间也观察到了类似的行为差异。此外，在一些小鼠中发现了妊娠期和哺乳期依赖的行为差异：比如，哺乳期BALB/cAJcl雌鼠的移动距离比其他生殖状态组的短，而与未经产的雌鼠相比，非哺乳期和哺乳期的BALB/cAJcl和C57BL/6J雌鼠的抑郁样行为增加。与未经产的和非泌乳的雌鼠相比，泌乳的BALB/cAJcl和C57BL/6JJcl雌鼠表现出降低的糖水偏好或快感缺乏的行为，但这些结果并无统计学意义。另一个独立实验重复了哺乳期BALB/cAJcl雌鼠的显著的行为变化。此外，在经历妊娠前应激的哺乳期BALB/cAJcl雌鼠中，观察到了增加的焦虑样行为。这些结果表明遗传因素在调节雌性小鼠的焦虑样和抑郁样相关行为中的作用。并且，该研究表明，妊娠和哺乳会导致自发活动减少和抑郁相关行为增加，且孕前应激增强了BALB/cAJcl小鼠的焦虑样行为。因此，雌性近交系小鼠是研究PPD的潜在模型，以此可进一步研究该病发生的遗传学和神经生物学机制。

实验流程示意图

参考文献：Hirotaka Shoji and Tsuyoshi Miyakawa, Increased depression-related behavior during the postpartum period in inbred BALB/c and C57BL/6 strains.Molecular Brain (2019) 12:70.https://doi.org/10.1186/s13041-019-0490-z

校对/排版：Simon （brainnews编辑部）