朱元璋建立明朝后，对西南偏远地区的统治一直沿用历史上由来已久的土司制度，土司与国家之间属于委任统治关系，这是一种自唐朝开始就实行羁縻统治的一种方式，播州杨氏土司最早是自唐僖宗三年(876年)，山西人杨端成为播州地区的第一任土司，到明朝开国时已历经700余年，历史上，历任土司都与中央王朝保持着良好的隶属关系，这一局面最终在末代土司杨应龙时期发生了改变，随着明朝对西南少数民族政策的变化，以及杨应龙自身实力的增强，再加上明朝军力的衰弱，最终引发了这场大叛乱。
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首先，明朝中后期对土司制度的政策改变逼的杨应龙发生叛乱
明朝开国之初，朱元璋考虑到西南偏远地区多属穷山恶水之地，直接派遣官员管辖得不偿失，于是就继续沿用以前的土司制度，对这些地区进行委任统治，但随着近两百年的发展，西南地区的人口和经济得到了极大的提升，同时，由于土司相对独立的政治地位，使得他们割据一方，残暴统治少数民族，而且对中央王朝也是明里一套暗里一套，还不断骚扰周边，内斗也不止，严重影响了西南地区的安定环境。
“嘉靖十四年议准，云南、四川两省土官，各照旧分管地方，如有不尊断案，互相仇杀及借兵助恶，残害军民，并经断未久，辄复奏扰变乱者，土官子孙不许承袭。”为加强对西南少数民族聚居地区的统治和管理，明朝中后期开始对西南地区进行改土归流政策，取消土司继承制，改土司制为流官制，这无疑对当时播州土司杨应龙的自身利益造成了极大威胁，成为其发动叛乱的最主要原因。
其次，明朝军事力量的衰弱也给了杨应龙有机可乘
明朝建国初期，曾经根据全国各地的防卫、战略重要程度设置了相应的卫所，作为镇守地方的军事力量，自明朝永乐皇帝之后，原本主要依托土地存在的卫所制度，由于军田大量被利益集团瓜分，卫所兵则被充当军官的佃农，形同奴隶，这就使得曾经为明朝提供稳定兵源的卫所制度，在受到各利益集团的腐败管理和盘剥之下出现大量的逃兵，致使卫所处于崩溃的边沿。
成化十年，泾国公蒋贵曾上言，“大同、宣府诸塞下，腴田无虑数十万，悉为豪右所占”，成化二十二年，南京户部尚书黄拔叹曰：“健儿家贫至是，何面目临其上”，西南地区的卫所由于一开始就不是明朝的军事重心所在，卫所力量本身就很薄弱，到万历年间随着卫所制的崩溃，更是卫所成为了有名无实的摆设，明政府对西南土司的压制能力被极大的降低，这就给了播州土司杨应龙发动叛乱提供了有利的外部环境。
最后，播州土司经过多年的积蓄，在野心极大的杨应龙统治下实力急速膨胀
杨氏自唐以来，在播州已经营七百余年，在当地拥有极为深厚的经济、军事实力，在播州境内自宋元时期就修有诸如“海龙囤”、“娄山关”等一系列军事城堡和防御工事，扼守险要关隘，几乎自成一国，同时，受限于明卫所制度的名存实亡，明朝为解决用兵短缺的问题，也开始大量启用土司军队参与到明朝的各项战事之中，这也无形之中壮大了土司的作战能力。
万历十四年至十八年，播州土司杨应龙曾三次率土兵配合明朝军队征剿松潘和建昌等地，屡建战功，并受封骠骑将军，这一系列的作战经历，让播州杨氏军事实力得到极大的提升，依靠播州境内完备的防御机制、强盛的军力，再加上窥探得明朝军力衰弱的现实对比，以及明朝皇帝年幼无知，让播州土司杨应龙产生了错觉，认为可以通过叛变建立自己的独立王国。
万历十七年，播州土司、宣慰使杨应龙起兵公开反叛，起初，明廷对此举棋不定，致使杨应龙一度攻占四川、贵州、湖广等地的数十个屯堡与城镇，他们搜戮居民，奸淫掳掠，无恶不作，四川巡抚谭希思于綦江、合江（今四川泸州东）设防，贵州巡抚、江东之令都司杨国柱率军三千进剿，失利，杨国柱被杀，万历二十八年，首辅张居正集合十三省兵力共计二十四万大军，在总督李化龙指挥下，分八路进发，合力征剿杨应龙，最终在历时一百余天后，以雷霆之势将这场叛乱平息，杨应龙战败自杀身亡。
叛乱平定后，明朝政府加快了对川贵土司尤其是播州地区开展了改土归流工作，编定里甲，设置了遵义、平越二府，分属四川和贵州，使得明朝在西南地区的统治得到加强，对西南地区分离割据势力产生了极大的震慑作用，切实维护了国家领土的完整。
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