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导读
中国科学院大学、中国科学院上海 药物 研究所柳红、许叶春课题组 报导了一系列四氢异喹啉类化合物，其中化合物 16 经过活性研究，被确证为具有高效性、优异的选择性、良好的结合力和细胞通透性、安全性以及良好的药动学特性，对治疗银屑病具有良好的效果，相关研究成果发表在J. Med. Chem.上（DOI:10.1021/acs.jmedchem.9b00518）。
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银屑病是一种常见的慢性皮肤病，全世界的患病率为2%。它被公认为一种免疫介导的遗传疾病或全身性炎症疾病，表现为椭圆形清晰红斑，带有银色鳞屑。常规疗法包括局部疗法和生物制剂疗法。糖皮质激素是治疗银屑病的常用外用药物；然而，皮肤萎缩的副作用阻碍了它的长期使用。已被批准用于治疗银屑病和银屑病性关节炎的生物制剂包括依那西普、阿达利莫单抗和英利昔单抗，但由于价格昂贵，且需要皮下或静脉给药，也限制了这些药物的广泛使用。
环核苷酸磷酸二酯酶（PDES）能够催化环腺苷酸（cAMP）和环鸟苷酸（cGMP）的水解，调节cAMP和cGMP相关的信号通路，还能引起病理生理学反应。磷酸二酯酶4（PDE4）是11个已知的PDES中的一种，特异性催化cAMP的水解，干扰转录因子如CREB和NF-κB的功能，改变炎症调节子如TNF-α、IFN-γ、IL-12和IL-10的表达。此外，PDE4抑制剂已用于治疗炎症性疾病，包括慢性阻塞性肺疾病、银屑病以及角膜炎。
中国科学院大学、中国科学院上海 药物 研究所柳红、许叶春课题组 报导了一系列四氢异喹啉类化合物，其中化合物 16 经过活性研究，被确证为具有高效性、优异的选择性、良好的结合力和细胞通透性、安全性以及良好的药动学特性，对治疗银屑病具有良好的效果。
据报道，黄连素（BBR）对炎症有很好的药理作用。BBR通过抑制丝裂原激活的蛋白激酶信号和细胞活性氧的产生，抑制促炎反应，发挥抗炎作用。此外，BBR还有一个典型的邻苯二酚基团，它是已知的PDE4抑制剂中常见的药效团。因此，作者以BBR为起始骨架进行设计合成化合物。
起初，作者使用虚拟筛选从已有的BBR类似物库中选出苗头化合物。在这些化合物中，作者发现一种四氢异喹啉类化合物 （1） 可作为一种新型的PDE4抑制剂骨架。其外消旋物IC50为0.51 μm。通过分子对接发现(S)-对映体（化合物 2 ）比(R)-对映体（化合物 3 ）更有效，IC50值分别为0.27和3.71 μm。因此化合物 2 被用于进一步研究（Figure 2）。
（来源：J. Med. Chem.）
接着，作者对化合物 2 的结构进行考察，以了解每个部分对PDE4D的结合和抑制的作用。作者先去掉含吲哚结构的侧链得到化合物 4 ，晶体结构的确定表明化合物 4 可以结合PDE4D的口袋，其具有与氢键相关的两个取向。一种取向能在羰基与H160之间形成氢键，另一种则不能形成氢键。且热力学数据表明，碳基与H160的相互作用不足以稳固 4 的结合构象。为了进一步验证和理解，作者设计并合成了化合物 5 和 6 ，用乙氧基取代了 4 的甲氧基。结果显示， 5 ， 6 的IC50值相对 4 来说有所减小，但仍大于化合物 2 。作者继续对化合物 2 进行探讨。作者保留了吲哚侧链，并对侧链长度进行考察。将化合物 2 中两个碳原子连接链换为一个碳和三个碳，分别得到化合物 7 ， 8 。 7 和 8 的IC50值分别为0.65和4.3μm，该结果表明连接体的缩短或延长不会改善抑制活性。
在完全理解化合物 2 各部分的影响后，作者决定保留亚乙基连接链，并且只对两个环上进行微小修饰以提高化合物活性（Tables 1 and 2）。作者通过对比罗氟司特与PDE4D的结合方式，猜测引入更大的基团可能与金属离子形成相互作用。因此，作者设计了化合物 9-14 ，然而，所有化合物对PDE4D的效力都明显低于化合物 1 ，说明在R1位置的取代不利于效价的提高。因此，作者将羰基保留，进行下一步的优化。
为了增加吲哚环与残基的疏水作用，作者首先在吲哚环中添加了氟（ 15 ）或甲基（ 16 ）。酶的IC50值分别为0.25和0.24μm，略好于 2 (0.2 7μm)。令人惊讶的是，化合物 16 对hPBMC中的TNF-α释放有明显的抑制作用，其 IC50为0.65μM，强于 2 或 15 (Table 2)。作者认为，PDE4是细胞内的靶细胞，而 2 ， 15 和 16 的酶活性和细胞活性表明化合物 16 的内在物理化学性质可能使其具有更强的渗透性。因此，作者对细胞通透性做了测试。数据表明，化合物 16 和阿普斯特均具有较好的细胞穿透能力（Table 3）。接着，作者对化合物 16 进行了进一步的修饰。作者对R2的取代引入了乙基、环丙基甲基和环戊烯基得到化合物 17 、 18 和 19 ，其中 17 对PDE4D的抑制活性有较大提升，IC50是0.098μM，大约是 16 的3倍。但对hPBMCi的作用力弱于 16 。 此外，作者还设计和合成了化合物 20 和 21 ，其中分别含有一个乙基基团和一个无环丙基甲基基团， 20 的IC50比 16 好，比 17 差； 21 的活性跟 18 比有所下降。然而， 20 和 21 对hPBMC中TNF-α释放的效力也低于 16 。所以，最后选择化合物 16 进一步评价选择性、药动学和体内药效。
作者首先对 16 的选择性进行了考察（Table 4）。结果显示，在众多PDE亚型中， 16 对PDE4的选择性最好。多巴胺受体D1/D2是黄连素的潜在靶点，作者也测试了 16 对D1/D2的作用力，结果发现，化合物 16 既不是多巴胺受体D1/D2激动剂，也不是拮抗剂（Figure S7）。此外，作者还用自动贴片法检测了 16 对hERG的抑制作用（Figure S8）。其IC50大于40μM。这些数据表明， 16 是一种PDE 4选择性抑制剂，不抑制多巴胺受体或hERG。
对 16 进行初步药代动力学评估，结果表明 16 有良好的口服生物利用度（Table 5）。作者进一步研究了 16 在动物模型中的抗炎作用。利用阿普斯特作为阳性对照，首先对LPS诱导的小鼠急性炎症模型进行了研究。LPS能显著提升IL-6、IL-10和IL-12p40在小鼠血清和脾脏中的浓度,而口服给药 16 （1mg/kg）显著降低炎性细胞因子如TNF-1、IL-6和IL-12P40的分泌（Figure 5）。因此，化合物 16 能够有效地减轻炎症，并有利于对治疗炎症疾病。由于咪喹莫特（IMQ）对银屑病样皮肤炎症的影响，外用含IMQ是一种模拟银屑病患者临床症状的典型模型。口服剂量为25 mg/kg的 16 可明显减轻皮损的临床特征。与相同剂量的阿普斯特（25 mg/kg）相比，化合物 16 在红斑的的大小、鳞片的厚度均表现出更好的治疗效果。这些结果表明，化合物 16 能有效地预防IMQ诱导的小鼠银屑病样皮损，为开发一种新的抗银屑病药物提供了良好的候选条件。
在银屑病治疗时局部用药更方便，且副作用更小，因此，作者进一步测试了化合物 16 在小鼠模型中IMQ诱导的银屑病局部应用的治疗效果。结果显示，局部使用与口服具有相似效果，对IMQ引起的皮肤炎症有明显的治疗作用（Figures 6 and 7）。
总结： 中国科学院大学、中国科学院上海 药物 研究所柳红、许叶春课题组报导了 四氢异喹啉类骨架作为新型PDE4抑制剂，其中化合物 16 具有高效性和选择性，结合能力良好，细胞通透性高，安全性和良好的药动学特性好，对体内抗银屑病疗效显著，且局部治疗同样有效，为银屑病的有效治疗提供了新策略。
撰稿人：安fen
2万多家化工医药企业已入驻
邮箱：gongjian@huaxuejia.cn
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