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你晚上睡得好不好，你晚上的运动表现如何，全和它有关！一周资讯第112期，我们来聊聊神奇的生物钟！
本周提要
你晚上的运动表现更好，原来是生物钟在捣鬼！
褪黑素受体结构被揭示，睡不好朋友们有救了！
与其关注孕期胖了多少，倒不如孕前好好减肥!
1你晚上的运动表现更好，原来是生物钟在捣鬼！
DOI: 10.1016/j.tem.2019.04.003.
Key Point
研究表明每天运动的时间对于当时的运动表现以及长期的训练效果都有影响。最近确定了生物钟和运动生理之间部分分子水平的联系。昼夜节律几乎存在于身体所有的细胞中，它们的节律由各种内部和外部信号决定，包括激素、饮食摄以及运动等。探索生物钟和运动之间的关系能够为指导专业运动员和普通人群的运动。综述讨论了昼夜节律在运动中的作用并探讨了运动时间相关的分子和生理机制。
图 1.0 综述发表于Trends Endocrinol Metab
定期运动可保持适合的体重，以防止代谢疾病以及年龄相关的身体机能衰退。运动的类型、运动量和每天运动的时间点将会影响到运动的功效，最近的研究发现我们的运动表现会受到机体生物钟（internal biological clock），即昼夜节律（circadian system）的影响。
生物钟能够在24小时内周期性地运转，使机体能够预测环境中的日常变化并相应地调整其生理活动和行为。身体中几乎每一个细胞都有一套内在的生物钟，而机体生物钟的中心则位于视上核。外部的许多信号，如激素水平和饮食节律都会对生物钟产生影响，运动同样如此。在这一综述中，研究人员回顾了生物钟在运动中的作用及其潜在的分子机制，着重关注了这一领域的最新发展，文中的亮点包括：
运动表现受到昼夜节律的影响，运动能力的峰值通常出现在下午或傍晚，但这一规律也可以通过训练和固定的时间表来改变。
运动能力之所以会随着时间而出现变化，与人体核心体温、心肺功能、肌肉力量和组织代谢的昼夜周期性变化有关。
肌肉内的生物钟在运动适应中不可或缺。
核受体时新陈代谢和昼夜节律调节的交叉点，在未来可能会成为运动干预的重点，也将成为时间疗法（chronotherapeutics）的靶点。
图 1.1 运动表现与昼夜节律
一天中不同时间运动表现的变化受到几个生理因素的影响： 核心分子钟由转录和翻译反馈系统组成，能够协调全身和组织特异性的代谢过程。 生物钟的节律与核内激素受体（NRs）的活性密切相关，核内激素受体是昼夜节律和能量代谢的重要中介。部分组织和器官中的基因表达和生理学变化的周期性变化已经被详细阐述，文中则重点阐述了运动能力相关组织器官的功能，如心肺、肌肉、神经-肌肉、核心温度调节等。
综述指出，昼夜节律对于基础研究和运动医学具有深远的影响，目前少有研究直接涉及核心和组织特异性生物钟的潜在调节机制。这些问题有助于人们理解外周生物钟、昼夜节律起搏器和神经激素输出的整合机制，为训练计划、饮食方案和睡眠习惯的制定提供参考，甚至还能成为药物或营养保健品的靶点。
REF: Duglan D, Lamia KA. Clocking In, Working Out: Circadian Regulation of Exercise Physiology. Trends Endocrinol Metab. 2019 May 1. pii: S1043-2760(19)30065-7. doi: 10.1016/j.tem.2019.04.003.
褪黑素受体结构被揭示，睡不好朋友们有救了！
DOI: 10.1038/s41586-019-1141-3; 10.1038/s41586-019-1144-0.
Key Point
褪黑素通过与环境中的线索同步以维持人体正常的昼夜节律并参与多种生理过程，包括调节血压、体温、肿瘤发生和免疫功能等。最近来自美国的研究使用X射线自由电子激光（XFEL）技术首次揭示了人体内两种褪黑素受体（MT1/MT2）的三维结构，为药物的设计以及研究受体突变患者提供了可能。研究显示，褪黑素受体属于G蛋白偶联受体（GPCR），其中部分较大的化合物只对MT1起作用。这一发现为开发靶向MT1的药物提供了基础，而MT1受体在控制节律方面具有重要作用，对于睡眠障碍的治疗具有重大意义。同时，研究人员还检测了数十种褪黑素突变受体的结构。
图 2.0 研究在Nature连发两篇Letter
白天闹钟响了八百遍，也起不来；晚上爱不释手机，就不睡觉——这是许多人真实生活的写照。为了解决睡眠问题，有不少人会尝试服用非处方的褪黑素（melatonin）补充剂。虽然我们已经能够生产出褪黑素，可这么多年了，我们并不清楚真正的褪黑素受体（melatonin receptor, MT）长什么样，也无法得知褪黑素作用于受体的机制，因此难以开发相关的药物帮助睡眠障碍的治疗。
图 2.1 褪黑素、血清素和麦角胺结构比较
不过，最近来自美国南加州大学的研究终于揭开了褪黑素受体神秘的面纱。这项由著名结构生物学家Vadim Cherezov教授领衔的研究使用X射线自由电子激光（XFEL）技术首次揭示了人体内两种褪黑素受体（MT1/MT2）的三维结构，确认了褪黑素受体属于G蛋白偶联受体（GPCR）。这项研究将成为后续研究的基石，包括有的放矢地设计作用于褪黑素受体的新药物分子以及研究相关疾病患者体内褪黑素受体的结构突变等。
图 2.2 MT1的结构
褪黑素是由松果体产生的，哲学家笛卡尔格外喜爱这个腺体并将其视为精神与物质的交汇之处。松果体当然没有他说的那么玄乎，但松果体产生的褪黑素的确对人类的影响巨大。当阳光照到你的身上，褪黑素自然会减少，让人睡到自然醒；当夜幕降临，黑暗让褪黑素的水平下降，提醒人们应该去睡觉了。不过，现代社会的人们不少都日夜颠倒，催生了对于睡眠障碍研究的巨大需求。
图 2.3 MT2的结构
本次研究揭示的MT1与生物昼夜节律的变化密切相关，而MT2则与褪黑素的昼夜变化相关。然而，由于尚不清楚两者之间的差别，因此也很难根据它们的结构设计相应的药物。而此次研究通过比较两种受体的结构发现某些较大的化合物似乎仅会靶向MT1，而对MT2无效，因此为相应药物的设计打下了基础。这种特异性的结合能够尽可能地降低药物的不良反应。
图 2.4 MT2的突变与2型糖尿病有关
此外，研究同时还测试了数十种发生突变的褪黑素受体结构，这为今后研究相关疾病患者体内的受体提供了可能，并加深了人们对于这两种受体作用机制的理解。同时，研究还发现了某些MT2的结构突变与2型糖尿病有关。这不禁引发了人们的许多遐想——除了睡眠障碍之外，其实还有许多疾病包括生理节律异常、情绪障碍等可能与褪黑素受体有关，昼夜节律紊乱更能可能导致各类精神、代谢、心血管疾病，甚至是肿瘤——而这些问题解决的希望都将从这个能让你睡个好觉的受体开始……
REF:
[1] Stauch B, Johansson LC, McCorvy JD, et al. Structural basis of ligand recognition at the human MT1 melatonin receptor. Nature. 2019 May;569(7755):284-288. doi: 10.1038/s41586-019-1141-3.
[2] Johansson LC, Stauch B, McCorvy JD, et al. XFEL structures of the human MT2 melatonin receptor reveal the basis of subtype selectivity. Nature. 2019 May;569(7755):289-292. doi: 10.1038/s41586-019-1144-0.
与其关注孕期胖了多少，倒不如孕前好好减肥？
DOI: 10.1001/jama.2019.3820; 10.1001/jama.2019.3821.
Key Point
目前尚不清楚母亲妊娠前的体重对于母婴结局的影响，最近的研究纳入了来自美国和欧洲的25个队列中的近20万名孕产妇的数据，评估了妊娠前体重以及孕期体重增加对于母婴结局的影响。结果发现，母亲的妊娠前BMI与母婴不良结局的关系更为密切。因此，与妊娠期体重增加相比，妊娠前的BMI更应该是孕前咨询的重点。此外研究还发现，妊娠前BMI不同的孕妇孕期的体重增加对母婴结局的影响不同，未来还将评估特别肥胖的女性在孕期减肥的安全性和有效性。同时发表了评论文章《妊娠前BMI、孕期体重增加和健康结局》。
图 3.0 研究发表于 JAMA
每年有1.3亿名新生儿来到这个世界。孕育这些新生命的时候，孕期的体重增加是我们尤其注意的一个指标，然而根据不同的孕前BMI制定的不同孕期体重增长目标与不良母婴结局的关联并没有想象中那么显著，反倒是孕前的超过正常水平的BMI与不良母婴结局风险更为相关。目前对于孕期以及孕前的体重指南并不完善，人们需要更多的信息来做好孕育生命这件事。
最近由LifeCycle项目组领衔的研究纳入了来自欧洲和北美的25个队列中共计196670名参与者的数据，通过选择与所有不良结局风险降低相关的孕前BMI以及孕期体重增加范围，研究人员建立了每个孕前BMI最佳的孕期体重增加范围。随后，研究又纳入了4个独立队列中的3505名参与者用于验证这一研究成果。
图 3.1 孕前BMI越大、不良母婴结局风险也越大
研究根据不同的孕前BMI给出了最佳的孕期体重增加范围，以避免不良母婴结局，包括先兆子痫、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、剖宫产、早产以及大于胎龄儿或小于胎龄儿。所有女性的中位年龄为30岁，68.0%的女性基线时体重正常，19.7%超重、4.0%体重不足，其余为各种等级的肥胖。总体而言，37.2%的女性不幸遭遇的母婴不良结局，体重过轻的女性遭遇得较少，占比34.7%，而3级肥胖的女性则没有那么幸运，61.1%都有不良的母婴结局。
图3.2 各类不良母婴结局与孕期体重
图 3.3 总体不良母婴结局与孕期体重
研究对不同孕前BMI的女性孕期增重的适宜范围做出了推荐。研究发现这些体重增加范围对于不良母婴结局的预测能力有限（AUC 0.55-0.76），与之前研究中的水平接近（AUC 0.51-0.79）。研究认为，虽然这一研究能够为不同孕前BMI的女性做出孕期增重量的推荐，但这一推荐值对于实际不良母婴结局风险的预测能力有限。同时发表的评论文章指出，孕前BMI每增加一个标准差（SD）相应的不良结局风险会增加28%（HR 1.28, 95%CI 1.27-1.29），但孕期增重量每增加一个SD，相应的风险却只增加4%（1.04, 1.03-1.05）。
表 1 不同孕前BMI的女性孕期增重的适宜范围
这项研究的结果表明，孕前体重干预可能是比妊娠期体重增加目标更重要的措施，应该致力于确保所有育龄妇女都处于最佳BMI范围内。此外，未来的研究也应该评估严重肥胖女性在怀孕期间体重减轻的效果和安全性。
REF:
[1] LifeCycle Project-Maternal Obesity and Childhood Outcomes Study Group; Voerman E, Santos S, Inskip H,et al. Association of Gestational Weight Gain With Adverse Maternal and Infant Outcomes. JAMA. 2019 May 7;321(17):1702-1715. doi: 10.1001/jama.2019.3820.
[2] McDermott MM, Brubaker L. Prepregnancy Body Mass Index, Weight Gain During Pregnancy, and Health Outcomes. JAMA. 2019 May 7;321(17):1715. doi: 10.1001/jama.2019.3821.
[3] Hackethal V. Prepregnancy BMI Tied to Risk for Poor Maternal-Fetal Outcomes. Medscape. May 07, 2019. Accessed at https://www.medscape.com/viewarticle/912721 on 2019-05-10.
本文首发：医学界内分泌频道
本文作者：鲸鱼
版面：阿峰
责编：梁慧楠
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