科学家发现病毒肽对天然HIV的控制，确定了HIV疫苗的途径

MGH、麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard)的RganInstitute的研究人员使用了一种新的方法来识别HIV蛋白结构中的特定氨基酸，这些氨基酸似乎对病毒的功能和复制能力至关重要。他们还发现，自然能够控制HIV感染的人的免疫系统通过病原体杀死CD8 T细胞来攻击这些氨基酸，这种能力甚至在那些不携带以前与HIV控制相关的HLA-B蛋白版本的控制者身上也能看到。这份报告载于5月3日科学并可指导广泛保护性疫苗的研制，预防和抑制HIV感染。

“我们的发现为成功控制HIV的主要组成部分提供了一种推测的机制，并有助于将HIV控制与HLA基因的特定版本分离开来，这使得我们的发现广泛适用于全球人群，”拉根研究所的Gaurav Gaiha博士和麻省总医院(MGH)胃肠单位的Gaurav Gaiha说。科学纸。“我们相信，这些发现可能会对艾滋病毒T细胞疫苗的开发和其他病原体的发展产生重大影响。”

在过去的25年中，一些感染HIV病毒的人自然能够通过免疫系统抑制病毒，一种高功能的CD8 T细胞应答被认为是一种可能的机制。2010年的一项拉根研究所的研究发现，HLA-B蛋白的特定变体-将病毒肽携带到受感染细胞的表面，并将其呈递到免疫系统，标记细胞被CD8 T细胞破坏-在HIV控制员中很常见，但在有进行性HIV感染的个人中却不常见。在最常见的对照相关变异体HLA-B57中发现了五个氨基酸，它们存在于结合口袋的衬里，即捕获和显示病毒多肽的蛋白质部分。但随后的研究确定了一些不携带HLA-B57的控制器，这表明可能涉及其他机制。

在目前的研究中，Ragan团队使用了基于结构的网络分析-一种新的方法来检查病毒蛋白质内部和之间的复杂结构键-来确定对病毒功能至关重要的残基(肽中的特定氨基酸)。作者之一，博士伊丽莎白罗辛博士解释说：“所有的蛋白质都通过氨基酸之间的一系列键折叠成最终的三维结构，所以我们可以数学地表示蛋白质是氨基酸之间的连接网络。这使得我们可以使用一种叫做网络理论的方法，一个定义明确的数学领域，就整个网络的结构以及它的各个部分提出各种各样的问题。“

通过对组成HIV的15种蛋白质中的12种蛋白质的结构从蛋白质数据库中获得的信息进行网络分析，研究人员能够计算出每个氨基酸的网络分数，从而反映蛋白质中与其他氨基酸结合的数量和相对重要性。氨基酸的网络化程度越高，从病人身上提取的数千个病毒序列中变异的可能性就越小，这意味着高度联网的残基对病毒的功能很重要。

为了检验这一意义，研究人员将基因突变工程成具有高和低网络分数的氨基酸，并发现变异高度联网的残基严重损害了艾滋病病毒感染细胞和复制的能力。相反，网络分数低的变异氨基酸对病毒传染性的影响很小或根本没有影响。GAG p24蛋白对病毒蛋白外壳的形成非常重要，它具有最高的网络氨基酸频率，这支持了先前的研究发现它比其他HIV蛋白对突变的影响更敏感，针对gag p24的T细胞反应与较低的病毒水平有关。

研究小组还为保护性和风险相关的HLA变体制作了网络评分，并发现像HLA-B57这样的保护性形式通常会出现高度网络化的病毒肽，而增加风险的版本更有可能出现网络连接不良的多肽。这一发现表明，HLA-B57向免疫系统呈现高度网络化的病毒肽的可能性更大，可以诱导CD8 T细胞对病毒功能更为关键的序列产生反应。

为了研究这些发现与自然HIV控制之间的关系，研究小组比较了一组控制者的CD8 T细胞反应，以及中间病毒载量的个体和感染进行性的人的CD8 T细胞反应，如病毒载量较高所表明的那样。CD8T细胞的增殖不仅在控制器中最高，而且它们的T细胞反应也是针对高度网络化的氨基酸，这些氨基酸是非控制员弱靶向的。在没有HLA保护形式的控制员中也发现了CD8 T细胞靶向于高度联网的多肽，表明T细胞防御这些病毒肽的能力可能比个体遗传的HLA变体更为重要。

哈佛医学院(Harvard Medical School，HMS)的医学讲师盖哈(Gaiha)说：“这项研究表明，HIV控制器能够控制病毒对关键肽的高功能CD8 T细胞反应，如果不对病毒的复制能力产生代价高昂的影响，就不可能发生变异，从而允许CD8 T细胞持续杀死受感染的细胞。”Gaiha是哈佛医学院(HMS)的一名医学讲师。“我们已经开始在这些发现的基础上开发一种疫苗，包括由HLA版本提供的高度联网的肽，这种多肽在全球人群中很常见。”

拉根研究所所长布鲁斯·沃克(BruceWalker)说：“1994年，我们第一次遇到一位能够用自己的免疫系统自然控制艾滋病毒的病人，现在我们终于明白了他和其他像他一样的人是如何做到的。”