SGLT2i对T2DM患者肾脏的10大影响及机制探讨

“肾为水脏”，糖尿病患者的肾就好像被污染的水源，通过外力，恢复它自身的排糖功能，才能达到良性循环、生生不息的控糖效果，这个外力就是我们今天的主角SGLT2i。

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先天之本，生殖之源：

肾脏在2型糖尿病（T2DM）管理中至关重要

肾在脏腑学说中占有重要地位。历代医学家称“肾为先天之本、生殖之源、水火之宅、阴阳之根”1。肾藏象学说亦明确指出 ：肾具有藏精、主水、主纳气、主生殖、主骨等功能2。随着时间的推移，人们对肾脏的关注从未停止。2006年起，国际肾脏基金联合会创始人Joel Kopple倡导将每年3月份第二个星期四确定为世界肾脏日，旨在提高对肾脏的重视3。

肾脏为什么会如此受重视？源于慢性肾脏病（CKD）对人类健康的威胁。研究显示，2016年，由CKD造成的死亡人数高达119万，比2006年增加了28.8%。此外，CKD全球患病率在11%-13%之间，而且随着老龄化和糖尿病患病率的增加，将进一步上升4。

值得注意的是，糖尿病肾病（DKD）是CKD的重要病因5，患者一旦进入大量蛋白尿期，进展为终末期肾脏疾病（ESRD）的速度约为其他肾脏病变的14倍6。糖尿病与肾脏疾病且存在相互作用的关系。

患者血糖升高损害肾脏血管，导致肾功能衰退，早期表现为肾小球高灌注，肾小球肥大，系膜区扩张，基底膜增厚，晚期表现为肾小球毛细管腔闭塞，肾小球硬化7；而肾功能衰退，反过来导致尿素在血液中蓄积，进而使β细胞胰岛素分泌功能受损8,9。

面对如此严峻的现状，目前暂无有效的治疗手段应对。因此，糖尿病患者在选择治疗方案时，如何兼顾肾脏，对其不产生额外负担变的尤为重要。

原始要终 深藏功名：

SGLT2i经肾排糖，但对其无不良影响

新型口服降糖药物钠-葡萄糖转运协同蛋白2抑制剂（SGLT2i ）为目前唯一作用于肾脏的降糖药物，通过抑制负责约90%葡萄糖重吸收的SGLT2来降低血糖10。但其经肾排糖的独特机制对肾功能损伤的患者是否有降糖疗效？是否增加患者肾脏负担？目前，诸多临床试验已给出答案。

达格列净在CKD3a期患者中的有效性和安全性

在合并CKD3a期（eGFR＞45 ml/min/1.73m2）的T2DM患者中开展的DERIVE研究显示，与安慰剂相比，达格列净降低HbA1c达0.34%（P<0.001），体重降低1.25kg（P<0.001），且安全性良好11（eGFR≥60mL/min/1.73m2患者无需调整达格列净剂量；eGFR<60mL/min/1.73m2不推荐使用；eGFR<30mL/min/1.73m2禁忌使用）11,12。

达格列净对肾功能正常患者的肾脏无不良影响

达格列净不影响血清肌酐、尿素氮及eGFR。

在初治T2DM患者（89%为中国人群）中开展的临床研究显示，达格列净组血清肌酐自基线变化与安慰剂相似（-0.8 μmol/L vs -0.16μmol/L）；尿素氮水平同样如此（0.59 mmol/L vs0.18 mmol/L）13。在肾功能正常或轻度受损的T2DM患者中，达格列净治疗后eGFR与安慰剂无差异。早期观察到eGFR轻微下降为一过性，24周后即可恢复或高于基线值14。

图2 达格列净治疗eGFR自基线变化

图3 达格列净治疗UACR随时间的变化

达格列净不影响尿蛋白/肌酐比（UACR）。

在合并CKD的T2DM患者中开展的事后分析显示，达格列净治疗4周UACR较基线显著下降，且持续到104周15。

达格列净肾脏安全性良好。

纳入人数最多（17,160例）、随访时间最长（5年）、基线人群肾功能良好（平均eGFR 85.2mL/min/1.73m2）的DECLARE-TIMI 58研究显示，与安慰剂相比，达格列净组肾脏安全性良好16。

图4 DECLARE-TIMI 58肾脏复合终点结局

综上所述，达格列净在肾功能损伤患者中降糖疗效显著，且不增加肾脏负担，安全性良好。

追本溯源 信而有证：

SGLT2i对肾脏的间接及直接作用机制探讨

SGLT2i对肾脏究竟有着怎样的作用机制呢？

SGLT2i对肾脏的间接影响

改善血糖。SGLT2i每天通过肾脏排糖约70-80g，有效抑制肾脏肥大、对白蛋白尿无不良影响10,17。

改善血压。长期处于高血压状态，肾血管自身调节功能下降，出现肾功能下降和蛋白尿18。UKPDS研究显示，降压可显著减少蛋白尿19。在血糖及血压控制不佳的T2DM患者中，ACEi/ARB使用基础上，加用达格列净，患者血压额外多降3.1mmHg，间接影响肾功能20。

图5 达格列净治疗收缩压（SBP）自基线变化

改善体重。肥胖除了对肾脏产生机械压力导致肾组织局部缺氧外，亦严重影响肾脏血流动力学，包括肾血流量增加，肾小球高滤过和小管钠潴留增加，导致GFR升高，肾小球体积增大21。达格列净治疗12-24周，体重可减轻约2-3kg，减轻肾脏负担19。

改善尿酸水平。体内尿酸滤过超出肾小管的重吸收能力，将导致大量尿酸形成结晶沉积，导致肾小球滤过率下降22。达格列净具有适度渗透性利尿和改善尿酸水平的作用，不增加肾脏负担17,23。

图6 达格列净治疗血清尿酸自基线变化

降低胰岛素水平，改善胰岛素敏感性。

胰岛素可促进肾脏细胞增殖及细胞外基质扩增，增加肾脏损伤23。SGLT2i通过降低血糖水平，增强胰岛素刺激的骨骼肌中葡萄糖利用率，同时使胰岛素分泌代偿性下降，减轻肾脏负担18。

SGLT2i对肾脏的直接影响

改善肾小球高滤过，阻止肾病起始阶段进展。

生理条件下，管-球反馈（TGF）通过调节入球小动脉张力维持GFR稳定。在高血糖状态下，近端肾小管SGLT2介导Na+和葡萄糖重吸收增加，使正常TGF机制受损，导致入球小动脉张力异常和肾脏血流灌注增加。SGLT2i阻断近端小管Na+和葡萄糖重吸收，调节入球小动脉来恢复TGF，减少肾小球超滤过24。

图7 SGLT2i改善肾小球高滤过机制

抑制肾内肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）作用，抑制肾脏损伤。

在DKD的血流动力学中，RAAS活化导致血管紧张素II的水平增加，使输出小动脉收缩和超滤过，促进肾脏疾病的进展16。SGLT2i通过抑制肾脏局部RAAS活性，减轻炎症反应和纤维化，抑制DKD的进展，该作用独立于降糖之外25。

图8 SGLT2i与RAAS关联机制

抑制近端小管细胞炎症标志物表达，减轻肾小管糖毒性。

近端小管细胞暴露在高糖环境，导致促炎细胞因子、生长因子和促纤维化介质表达增加，晚期糖基化终末产物和活性氧形成增加，促进DKD的发生发展。SGLT2i抑制参与炎症反应的转录因子蛋白家族（NF-κB）及炎症标志物白细胞介素-6（IL-6）表达，减轻细胞的炎症和纤维化反应，不增加肾脏负担26。

图9 SGLT2i对炎症反应信号通路及炎症因子的影响

减轻肾脏重量，抑制肾小球肥大。

DKD早期结构改变之一为肾脏皮质重量增加（皮质肾小管肥大和增生）。高糖血症相关的肾小管葡萄糖重吸收增加，是肾脏皮质增生的主要原因，SGLT2i通过抑制葡萄糖重吸收，减轻肾脏肥大27。

图10 SGLT2i对肾脏重量和肾小球大小的影响

其他因素。除上述因素外，SGLT2i还可通过改善影响肾脏功能的肾脏缺氧诱导因子及氢钠反转运蛋白3，对肾脏产生正面影响。期待未来更多的相关研究，完善SGLT2i对肾脏影响的证据链16,28。

纵观近百年历史，1955年磺脲类在临床的成功应用，打破了胰岛素治疗的单一模式，开启了口服降糖药物治疗的新征程29。但随着对糖尿病发病机制及患者需求研究的深入，多种口服降糖药物逐渐暴露出其治疗中的弊端，如磺脲类透支β细胞功能，如α-糖苷酶抑制剂延缓，并非减少葡萄糖的吸收，如二甲双胍禁用于肾功能不全的患者。而新型口服降糖药物SGLT2i不经β细胞而通过肾脏直接排糖实现强效降糖的同时，对患者肾功能无特殊要求，并对其不产生额外负担，是糖尿病患者新的福音30。相信未来随着临床证据的不断深入和完善，将造福更多患者。

古往今来，治水核心大多在于恢复水资源自身的循环，以达到健康平衡。今天谈到控糖亦是，借助降糖药物SGLT2i，实现肾脏自身的排糖功能，帮助患者减负，为人生长河清污。

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