施慎逊：2018年我国精神医学研究进展（上）

　　施慎逊

　　撰写 |施慎逊（复旦大学附属华山医院精神科）

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　　近年来，我国精神医学的研究不断发展，在辞旧迎新之时，盘点2018年我国学者在精神疾病领域的研究成果，多位学者在国内外专业杂志上发表了研究论文，介绍了精神分裂症、抑郁症、焦虑障碍、睡眠及相关障碍，以及精神活性物质等的研究进展。

　　精神分裂症研究

　　01

　　遗传机制的重要作用

　　精神分裂症是重性精神病性障碍，治疗困难，严重影响患者的社会功能与生存质量。抗精神病药物（APDs）是目前精神分裂症的首选治疗手段， 临床上仅约1/3患者远期疗效较好，患者受遗传因素影响对APDs疗效及不良反应个体化差异显著。

　　四川大学华西医院李涛教授团队于2 018 年11 月7日以“Effect of Damaging Rare Mutations in Synapse-Related Gene Sets on Response to Short-term Antipsychotic Medication in Chinese Patient With Schizophrenia”为题，在国际著名医学期刊JAMA Psychiatry 在线发表了精神分裂症药理遗传学研究的最新成果。全国32家精神卫生机构参与了该项合作研究工作。

　　该研究采用随机临床试验设计，在3000多例精神分裂症患者中，对7种抗精神病药物的6周疗效和不良反应进行评估。采用全外显子二代测序技术结合生物信息学分析，结果发现疗效不好的精神分裂症患者在谷氨酸系统相关的基因通路（reduced NMDA synaptic currents）富集了更多的稀有有害突变，并在一组独立的大样本中证实了这一发现。

　　该研究结果为精神分裂症谷氨酸假说提供了有力的证据，掲示了遗传机制对抗精神病药物疗效的重要作用，也为精神分裂症的精准治疗和新药开发靶点提供了新思路。该杂志同期邀请3位国际著名的精神药理遗传学和精准医学领域的专家为本文配发了为“Successes and Challenges in Precision Medicine in Psychiatry”的特约评论，对该研究给予高度评价，并对未来在该研究领域的挑战提出重要建议。

　　02

　　药物基因组学研究进展

　　北京大学第六医院岳伟华教授团队完成了迄今最大规模APDs药物基因组学研究，探索APDs疗效个体差异的遗传基础。项目组联合全国31家精神卫生机构开展了为期6周、随机、单种APDs（利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、氟哌啶醇、奋乃静） 治疗的大规模临床试验，对3003例精神分裂症患者DNA样本进行I l lumina 中华8全基因组SNP芯片检测，以治疗前后阳性与阴性症状量表（PANSS ） 减分率为主要结局评估指标。

　　对严格质控后2413例SCH 患者药物基因组学分析发现，上述多种A PDs 存在共同的非多巴胺拮抗机制的新型靶基因，如在神经发育过程中有重要调节作用的表皮生长因子样蛋白（ MEGF10，5q23 . 2 ） 及原钙粘蛋白（PCDH7，4p15）；继而在1379例独立样本中验证，采用上述APDs中的三种（利培酮、奥氮平、阿立哌唑）急性期治疗8周， 充分验证上述结果；且不同种类APDs有特异性疗效易感基因，如利培酮疗效与SLC1A1及GRIN2B、奥氮平疗效与CANC A1 C、阿立哌唑疗效与CNTN4 及PCDH7 、喹硫平疗效与DPYSL3及MYO1E 等关联。

　　该研究论文以题为“Five novel loci associated with antipsychotic treatment response in patients with schizophrenia: a genom e-wideassociation study” 发表在国际著名杂志Lancet Psychiatry 。杂志邀请了国际著名精神遗传学者I keda 教授对该研究撰写了特邀评述（Ikeda M，L ancet P sychiatry， 2018），认为“该研究是迄今为止样本量最大的同类研究之一”“研究发现的疗效易感基因CNTNAP5、CACNA1C等有重要临床意义，为理解抗精神病药的药理机制提供了崭新的视角”。

　　奥氮平（ OLZ ） 是第二代抗精神病药物的典型代表，不仅对精神分裂症的阳性症状（如幻觉、妄想等） 有很好疗效，而且对阴性症状（如情感淡漠、社会退缩等）和认知损害也疗效显著，是治疗精神分裂症的一线用药。但是，长期服用奥氮平的患者经常为肥胖、高血脂、胰岛素抵抗等不同程度的代谢不良反应所困扰。上海交通大学附属上海市精神卫生中心崔东红研究员团队与耶鲁大学及加拿大纽芬兰纪念大学合作在Journal of Clinical Investigation 杂志在线发表题为“ Macrophage migration inhibitory factor mediatesmetabolic dysfunction induced by atypical antipsy chotictherapy ” 的研究论文，首次报道了巨噬细胞移动抑制因子（MIF）在奥氮平诱导的代谢紊乱中的作用及机制。该课题组对精神分裂症患者开展了奥氮平治疗的前瞻性研究， 即给予首发未服药的精神分裂症患者奥氮平单一治疗2 个月， 发现奥氮平明显增高了血浆MIF水平，其与代谢紊乱指标密切相关。

　　此外， 该课题组首次发现人类MIF基因多态性可能影响奥氮平诱导的代谢异常。MIF低表达（- 794CATT5/5）患者虽然在人群中的比例较低，但经过奥氮平治疗后并未出现代谢紊乱，提示MIF 基因型对奥氮平诱导的代谢异常有重要意义，这一发现将为个体化奥氮平治疗提供判断依据。

　　课题组在动物模型上发现，雌性野生型小鼠喂食奥氮平8周后，血浆MIF水平异常升高， 并伴有摄食增加、肥胖、胰岛素抵抗等代谢紊乱表型；但在MIF基因敲除（ MIF-／-）小鼠上并不产生胰岛素抵抗等代谢异常。在脂肪组织，MIF抑制AKT磷酸化及胰岛素信号通路，从而导致了全身胰岛素抵抗的发生。

　　在下丘脑，MIF通过激活AMPK调控摄食，引起全身性脂肪堆积。以上结果表明，MIF通过中枢和外周两种机制调节了奥氮平诱导的代谢紊乱。

　　03

　　精神病未治期影响

　　精神病未治期（DUP）与较差的精神分裂症的临床结局相关，但是这一关系的机制还未明确。上海交通大学附属上海市精神卫生中心王继军团队在JAMA Psychiatry 发表了题为“Association of Hippocampal Atrophy Wi th Duration o f Untreated Psycho sis and Molecular Biomarkers During Initial Antipsychotic Treatment of First-Episode Psychosis”文章。

　　该团队对71名未服药首发精神病（FEP ）患者和73名年龄、性别匹配的健康对照者进行8周抗精神病药物治疗，观察海马体积完整性（HVI）、DUP 、13个外周分子生物学标志物和来自12个不同候选基因的14个SNP。

　　
结果显示，FEP组基线左侧HVI中位数（n=57）低于对照组（n=54）[0.9275vs.0.9512；点估计差异，-0.020（95％CI，-0.029~-0.010）；P=0.001]。经过大约8周的抗精神病治疗，24例FEP参与者左侧HVI中位年化率降低0.03791（与基线相比降低4.1％），而31名对照组中位年化率增加0.00115（与基线相比增加0.13％）[点估计差异，-0.0424（95％CI，-0.0707~-0.0164）；P=0.001]。左侧HVI的变化与DUP呈显著负相关（r=-0.61；P=0.002）。右侧HVI的变化与左侧相似，但是右侧HVI变化与DUP之间相关未达到统计学显著性（r=-0.35；P=0.10）。对左侧HVI进行探索性分析，可见左侧HVI与炎症、氧化应激、脑源性神经营养因子、胶质损伤以及反映多巴胺能和谷氨酸传递的标志物之间存在相关。首发精神病首次抗精神病药物治疗期间海马萎缩与精神病未治期、分子生物学标志物的关联。研究认为，较长的DUP与海马加速萎缩相关，提示精神病可能对大脑结构具有持久不良影响。

　　精神分裂症前驱症状的出现以及是否进一步进展为明显精神病，可能源于青春期大脑异常功能重组。为探究脑功能连接组织异常是否早于精神病发生，上海交通大学附属上海市精神卫生中心王继军团队与哈佛大学和麻省理工学院的神经影像学实验室合作开展了针对精神病临床高危青少年的脑功能连接分析纵向研究（简称SHARP项目）。

　　该研究共纳入了251例受试者，158例临床高危（CHR）者和93名年龄、性别和教育相匹配的健康对照者。在1年的随访中，23名CHR发展为精神病。发展为精神病的CHR患者在基线显示出异常的模块化脑功能连接组织，而未转化的CHR则没有。在所有CHR 中，基线存在异常模块化脑功能连接组织的患者，精神病转化率增加至3倍。区域特异性分析结果显示，颞上回和前扣带回皮质与早期精神分裂症相关，在模块分配方面的异常最为显著。研究认为，脑网络组织的功能变化在精神病发生之前就已经出现，并可能导致临床高危青少年精神病的发生发展。该研 、究以题目“Functional connectome organization predicts conversion to psychosis in clinical high-risk youth from the SHARP program”在线发表于MolecularPsychiatry。

　　双相障碍、精神分裂症和抑郁症是常见的重性精神疾病，有共享的遗传风险因素。由中国科学院昆明动物研究所李明课题组、上海市精神卫生中心张晨课题组、罗马尼亚亚历山德鲁奥布雷吉亚临床精神病医院Grigoroiu-Serbanescu课题组合作完成的研究以题目“The cAMP responsive element-binding（CREB）-1 gene increases risk of major psychiatric disorders”于2018年9月发表在精神病学著名期刊MolecularPsychiatry。该研究在前期研究的基础上，扩展了对多个双相障碍、精神分裂症和抑郁症数据集中rs2709370和rs6785的分析。所有纳入样本的总体荟萃分析表明，两个SNP均为与双相障碍风险增加显著相关（11105例和51331例对照；rs2709370，P=2.33×10-4；rs6785，P=6.33×10-5），精神分裂症（34913例和44528例对照；rs2709370，P=3.96×10-5；rs6785，P=2.44×10-5）和抑郁症（9369例和9619例对照；rs2709370，P=0.0144；rs6785，P=0.0314），在诊断类别中具有相同的等位基因效应方向。从独立脑组织样本获得的数据，检查诊断状态对CREB1mRNA表达的影响，观察到与健康对照相比，精神病患者中CREB1的mRNA表达显著下调。蛋白质-蛋白质相互作用分析表明，CREB1编码的蛋白质直接与GWAS鉴定的精神疾病的几种风险基因相互作用。大量的研究发现，精神分裂症、双相障碍、自闭症这些疾病的大多数遗传风险位点位于非编码区域，提示基因表达调控、可变剪切与精神疾病发病机制的重要联系。目前基于大样本的疾病转录组研究仍然有限。

　　中南大学的刘春宇和陈超课题组作为PsychENCODE联盟的重要研究成员，他们根据PsychENCODE项目的人脑RNA测序数据，利用基因共表达网络分析等方法在全基因组范围内研究基因表达调控与精神分裂症、双相障碍、自闭症发病机制的关系，在2018年12月14日发表了3篇重要学术论文，第一篇“Transcriptome-wideisoform-leveldysregulationinASD,schizophrenia,andbipolardisorder”发表在Science期刊，第二篇“The transcription factor POU3F2 regulates a gene coexpression network in brain tissue from patients with psychiatric disorders”发表在Science Translational Medicine，第三篇“The DGCR5 long noncoding RNA may regulate expression of several schizophrenia-relatedgenes”也发表在Science Translational Medicine。这些研究发现加深了我们对精神分裂症、双相障碍和自闭症发病机制的理解，为今后的致病机制的深入研究、寻找疾病的药物治疗靶点提供重要基础。