聚焦丨天麻素治疗脑卒中随机对照试验的系统评价

脑卒中是危害人类健康最严重的疾病之一，是导致成人残疾的主要原因，是世界上和国内引起死亡的第二位原因，存在着明显三高（发病率高、致残率高、死亡率高）现象。在中国每年发生脑中风病人达200万，发病率高达120/10万，致残率高达75%。

天麻素具有镇静、抗惊厥、抗癫痫、镇痛、增加脑血流量作用，并可改善椎-基底动脉、小脑前下动脉、小脑后下动脉、迷路动脉及内耳供血不足，还能保护神经细胞，促进心肌细胞能量代谢的功能。目前，天麻素有胶囊和注射剂两种剂型。现在较多天麻素治疗脑卒中的临床试验表明其安全、有效。本研究采用Cochrane系统评价方法，对天麻素制剂治疗脑卒中的临床随机对照试验进行系统评价，为其疗效和安全性提供可靠的证据。

资料与方法

纳入与排除标准：1.研究设计：随机对照试验。2.患者类型：脑卒中患者（14发病天以内），年龄、性别不限。脑卒中的定义符合全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准，或符合WHO卒中诊断标准，并经CT和/或MRI排除脑出血的患者。3.干预措施：①天麻素与安慰剂对照（两组其他治疗一致）；②天麻素+其他治疗与单用其他治疗对照。其他治疗定义为除天麻素外的任何其他药物和非药物治疗，试验组和对照组所用的其他治疗应该一致。试验组可为天麻素的任何剂型，如胶囊或注射液，疗程和剂量不限。4.结局指标：采用下列一项或多项疗效判定指标的试验均被纳入。主要结局指标：随访期末（至少随访3个月）的病死率或依赖率。依赖定义为日常生活需要他人帮助，如Barthel Index评分≤60分，或改良Rankin评分3-5分，或研究者自己的标准。次要结局指标：①治疗结束或随访期末神经功能缺损变化或改善情况（如国内外各种神经功能缺损量表评分的改善）。②治疗开始2周内以及随访期末各种原因的死亡。③生存质量评价。

数据收集：使用文献管理软件合并检索结果并剔除重复文献，通过阅读文题和摘要排除明显不相关文献，再阅读全文进一步筛检出符合纳入标准的文献。使用统一的数据提取表提取数据，并按照Cochrane系统评价手册进行质量评价（包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、结局资料的完整性等）。

统计分析：使用Cochrane RevMan5.0软件进行Meta分析。分类资料使用相对危险度（RR）和95%CI表示效应量大小，定量资料用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）表示效应量大小。使用P统计量进行异质性检验，若异质性无统计学差异，使用固定效应模型进行Meta分析，反之使用随机效应模型进行Meta分析，并通过亚组分析和敏感性分析寻找导致异质性的可能原因，拟根据患者卒中发作到开始治疗的时间（如0-72h、72h-7d、7d后）、不同剂量、不同疗程、不同剂型等进行亚组分析。排除非多中心安慰剂对照试验后进行敏感性分析，观察结果是否有差异。

结 果

纳入试验特征 共检出相关文献42篇，排除12个不符合纳入标准的试验、7个因信息不全或错误的试验，最终纳入23个试验，共1927例患者。该23个试验均在我国进行，起病至入组时间均在72h以内。除2个试验外，均对试验组和对照组的基线情况（均包括年龄、性别或病情严重程度）进行比较。23个试验包含2个安慰剂对照试验和21个开放对照试验。2个安慰剂对照试验（210例）的试验组均静滴天麻素注射液600mg，1日1次，14d，对照组中，一组主要用复方丹参注射液16mL，1日1次，14d，另一组主要用川青注射液120mg，1日1次，14d。21个开放对照试验（1717例）治疗组中有13组用静滴天麻素注射液600mg，1日1次，其他8组中，3组静滴天麻素注射液400mg，1日1次，3组静滴天麻素注射液500mg，1日1次，两组静滴天麻素注射液200mg，1日2次，有疗程7d、21d不等；这21个试验所用的其他治疗主要包括阿司匹林、活血化瘀中成药、神经保护药、对症处理或并发症防治等。23个试验中，9组评价了神经功能缺损评分的改善，疗效测评时间各试验不完全一致（11d-30d），但均在治疗前和治疗结束时测量1次。

质量评价 23个试验中，2个安慰剂对照试验做到随机、分配隐藏和双盲，质量较高；其余21个试验未报告是否实施分配隐藏和盲法，其中6个试验采用随机数字表方式进行随机分组，另外17个试验虽描述采用随机分组，但未说明具体分组方法，故不能排除选择性偏倚和测量性偏倚的可能性。

纳入研究的试验周期为14d-3个月，仅1个试验对患者随访3个月，随访期末采用Barthel指数评估患者日常生活能力状态。

疗效及安全性分析 ①病死率或依赖率：2个安慰剂对照试验无远期（3个月）病死率或依赖率资料。仅1个开放对照试验采用Barthel指数（BI）分值评价患者3个月的日常生活能力状态，提示天麻素组Barthel指数分值与对照组比较差异有统计学意义（53.6±18.7 VS 44.2±16.3，P＜0.01），但该试验未根据Barthel指数计算依赖率。②神经功能缺损改善情况：23个试验中，9个试验可提取治疗前和治疗结束末的神经功能评分进行合并分析。其中3组采用CSS评估神经功能缺损试验，1组采用NFDS评估神经功能缺损试验，3组采用NIHSS评估神经功能缺损试验，两组采用ADL评估神经功能缺损试验，共788例患者。其余14个试验（60例）未报告治疗前和治疗结束末的神经功能评分。包括7组采用CSS量表，1组采用NFDS量表，6组采用其他量表评定。这14个实验只对治疗前后的疗效进行比较。对10组采用CSS评估和6组采用其他神经功能缺损评定的疗效结果分别进行了Meta分析。10组采用CSS评估神经功能缺损试验，共937例患者，Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义〔MD=3.84，95%CI（2.65，5.57）〕，提示天麻素组神经功能改善优于对照组（见图1）。

讨 论

随访期末（至少3个月）病死率或依赖率是本系统评价的主要指标。23个试验中只有1个开放对照试验进行了3个月的随访，采用Barthel指数分值评价患者日常生活能力状态，但只能获得分值数值而未能获得依赖率，所有试验都未观察随访末（至少3个月）的病死率，故对远期疗效尚不能得出结论。

所有纳入试验的有9组观察了神经功能缺损情况，9个试验（2个安慰剂和7个开放对照试验）共788例资料提示天麻素能有效改善脑卒中患者的益处。排除非多中心安慰剂对照试验后的敏感性分析提示神经功能缺损改善的效果未发生改变。本研究是根据使用的量表分别进行Meta分析，10组采用CSS量表，3组采用NIHSS量表，两组采用ADL量表，两组采用NFDS量表，还有6组采用其他量表评定神经功能，同质性好（12=0%），且其中2个多中心安慰剂对照试验的方法学质量较高，实施了随机，分组隐藏和双盲，故结果较可靠。

在随机对照试验中，保证将患者分配到治疗组或是对照组不被预先知道而采用的方法称之为分配隐藏，是确保真正随机分组的措施。而真正的随机分组和盲法是高质量研究的关键。2个安慰剂对照试验可达到这一要求。其余试验均未描述是否采用分配隐藏和盲法，提示在目前的国内临床试验中还未被普遍重视。采用死亡或残疾为主要结局指标和进行远期随访也是今后临床试验应注意的问题。

综上所述，基于当前证据，天麻素能有效改善脑卒中患者的神经功能缺损，但其对远期死亡和残疾的疗效尚需进一步研究。

本文仅供医药相关行业专业人士阅读，普通消费者在阅读本文后，请在用药前进一步咨询医生、药师等专业人员。