三代同堂的非小细胞肺癌ALK抑制剂，要如何选用？

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三代同堂的ALK抑制剂极大丰富了ALK阳性NSCLC患者的用药选择。

文丨JADE SNOW

来源丨医学界肿瘤频道

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现开启了非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗时代，亚洲人较高的EGFR突变率使我国肺癌患者从以吉非替尼为代表的EGFR TKI中获得了非常好的生存收益。

随着对基因的探索路程，陆续有ALK、ROS1、MET、RET等基因靶点被发现并研发针对该靶点的抗肿瘤靶向药物，其中ALK基因重排发生率仅次于EGFR突变率，针对ALK基因重排的靶向药也已经发展到了三代同堂的时代。

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ALK基因重排如何致癌？

约2%-7%的NSCLC患者体内存在间变淋巴瘤激酶（naplasticlymphoma kinase, A LK）基因融合，以ALK酪氨酸激酶区与5’末端棘皮动物微管结合蛋白（echinoderm microtubu le-associated protein-like 4, EML4）形成融合基因融合最为常见。融合基因的EML4（尤其是Basic区）具有强大的致癌活性，这种活性主要依靠EML4-A LK通过二聚化激活酪氨酸激酶，从而活化下游的JA K/STAT、PL3K/mToR及MAPK等多条通路导致细胞增殖与凋亡失控，发生癌变。

目前有4种不同方法来检测A LK融合基因的表达，分别是逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、免疫组化（IHC）、荧光原位杂交法（FISH）及第二代测序技术（NGS）。其中FISH法是美国国家综合癌症网（NCCN）推荐的A LK融合基因检测金标准。

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ALK抑制剂的一代先锋

克唑替尼（Crizotinib）是治疗ALK基因重排阳性的NSCLC中引入的第一个ALK抑制剂，它是一种ATP竞争性TKI，通过靶向抑制ALK信号通路，发挥抗癌作用。

III期临床研究PROFI LE 1014比较了克唑替尼和含铂两药方案对未经治疗的NSCLC的治疗效果。共招募343例患者进入，两组中位无进展生存期（mPFS）为10.9个月和7.0个月，两组总缓解率（ORR）分别为74%和45%。

在2017年欧洲肿瘤医学会（ESMO）大会上，报道了PROFILE 1014再随访36个月后总生存期（OS）的数据，两组中位OS分别为未达到（NR）和47.5个月，校正后的统计分析结果显示，克唑替尼组的OS数据显著改善，有可能超过5年。

针对东亚人群的PROFILE1029研究，得出两组的mPFS为11.1个月和6.8个月，ORR分别为88%与46%，显示亚裔人群使用克唑替尼一线治疗获益更多。

基于以上研究结果克唑替尼作为ALK阳性NSCLC患者一线治疗的地位被奠定。

然而，仍有一些患者对克唑替尼治疗无效，甚至一些最初有效的患者也会在12-13个月内出现耐药。尽管发现了不同的耐药机制，但大多数肿瘤对克唑替尼的耐药仍依赖于ALK信号，它们对结构独特且作用更强的第二代ALK抑制剂仍具有敏感性。

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ALK抑制剂的二代砥柱

目前上市的二代ALK抑制剂有三个，分别为2014年上市的塞瑞替尼（Ceritinib）、2015年上市的阿来替尼（Alectinib）以及2017年上市的布格替尼（Brigatinib）。

临床前研究显示，塞瑞替尼（Ceritinib）可以有效抑制克唑替尼治疗后出现的ALK突变。2014年4月29日FDA基于一项名为ASCEND-2的研究成果批准塞瑞替尼用于治疗ALK阳性经克唑替尼治疗后进展或不能耐受的转移性NSCLC。

该研究纳入经1线至3线治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者，ORR为38. 6%（脑转移患者ORR为33%），颅内ORR为45%；mPFS为5.7个月（脑转移病例m PFS为5.4个月，无脑转移病例m PFS为11. 3个月）。

到2017年5月26日，FDA又基于ASCEND-4的结果，快速批准了塞瑞替尼用于ALK阳性初治NSCLC的一线适应证（塞瑞替尼与化疗组的mPFS分别为16.6个月与8.1个月）。

阿来替尼（Alectinib）同样可抑制克唑替尼获得性耐药突变，包括L1196M、F1174L、R1275Q及C1156Y等通路，且不通过P-糖蛋白转运，因此与克唑替尼相比，其在中枢神经系统中的浓度更高。

两项临床研究（NP28761和NP28673）纳入了对克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者，均给予阿来替尼治疗，ORR分别为48%和50%，中位PFS分别为8.1个月和8.9个月，这两项研究同样证实了阿来替尼对中枢神经系统转移的疗效。

布格替尼（Brigatinib）是目前唯一的ALK、EGFR双靶点抑制剂，对A LK的抑制作用是克唑替尼的12倍。尤其对A LK G1202R突变具有作用，少见的氢键受体赋予其高度选择性的药效。获批上市主要基于A LTA研究，入组克唑替尼耐药且未接受其他ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC，分为A组（90 mg/d）和B组（90 mg/d共7天，转为180mg/d）。两组OR R分别为51%与55%，mPFS为9.2个月与16.7个月，显著优于塞瑞替尼（mPFS为5.7个月）和阿来替尼（mPFS为8.9个月）。

三款二代ALK抑制剂治疗克唑替尼耐药的NSCLC患者的疗效是值得肯定的，且塞瑞替尼已经被批准用于一线治疗ALK阳性NSCLC，而阿来替尼和布格替尼同样进行着一线治疗ALK阳性NSCLC的研究。ALK抑制剂的中流砥柱非二代莫属。

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ALK抑制剂的三代新星

劳拉替尼（Lorlatinib）是强效ATP-竞争性ALK与ROS-1的双重抑制剂，为目前唯一的三代ALK抑制剂。对已知的所有耐药突变均有效（L1198F突变除外）。2017年4月28日，FDA 授予其治疗既往接受ALK抑制剂治疗进展ALK阳性NSCLC突破性药物资格。2018年11月2日FDA批准其上市。

2017年ASCO大会，Shaw等人公布了劳拉替尼治疗既往接受过≥1次ALK抑制剂的NSCLC有效性的I期/II期研究的结果。对既往接受过ALK-TKI治疗后耐药（包括G1202R）患者，劳拉替尼ORR为46%，颅内ORR为42%，mPFS约9.6个月 。

2017年第18届WCLC大会公布了劳拉替尼对伴有脑转移的ALK或ROS-1的NSCLC II期研究结果：接受克唑替尼±化疗的ALK+患者，ORR为69%；接受克唑替尼之外ALK抑制剂±化疗的ALK+患者，ORR为 33%；接受2-3种ALK抑制剂±化疗ALK+患者，ORR为39%；表明Lorlatinib有强大临床意义的颅内活性，且与既往治疗线数无关。

三代同堂的ALK抑制剂极大丰富了ALK阳性NSCLC患者的用药选择，克唑替尼和塞瑞替尼已被批准用于一线治疗，其他药物是否可提升到一线尚待研究数据，目前尚不清楚特定的ALK-TKI使用序列是否会影响肿瘤的生物学特性及特定的耐药机制。

加拿大学者根据目前所有公布的ALK抑制剂临床研究数据，总结出最佳的选择顺序如下：

初始治疗（克唑替尼）→二线治疗（阿来替尼或塞瑞替尼）→三线治疗（布格替尼或劳拉替尼）→所有ALKTKI失效或无法获得二/三线推荐的ALK TKI（培美曲塞+铂类化疗→培美曲塞维持化疗）→免疫抑制剂（纳武单抗或帕母单抗）。

另外，除了研发下一代更有效的ALK抑制剂克服耐药之外，ALK-TKI与PD-1/PD-L1联合也可能是克服耐药的新举措。期待相关临床研究的出现

参考文献

[1]Song P,Zhang L,Shang C.Current Status for Anaplastic Lymphoma Kinasein Non-small Cell Lung Cancer.ZhongguoFei Ai Za Zhi.2018 21(9):703-711.

[2]Melosky B,Cheema P,Agulnik J,Albadine R,BebbDG,Blais N,Burkes R,Butts C,Card PB,Chan AMY,Hirsh V,Ionescu DN.Canadian perspectives: update on inhibitionof-positive tumours in advanced non-small-cell lung cancer.Curr Oncol.201825(5):317-328.

[3]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/202570s027lbl.pdf

[4]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/205755s010lbl.pdf

[5]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/208434s004lbl.pdf

[6]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208772lbl.pdf

[7]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210868s000lbl.pdf

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